Selon une étude récente publiée dans Rapports de cellulela substance P produite par les nocicepteurs de la muqueuse intestinale confère une protection contre l’inflammation et les lésions tissulaires en augmentant le nombre de microbes bénéfiques.
Les résultats ont également mis en évidence la présence d’un nombre réduit de nocicepteurs chez les patients atteints de maladies inflammatoires de l’intestin (MICI), ainsi que des perturbations importantes dans le profil d’expression des gènes de signalisation de la douleur.
Sommaire
Arrière plan
Le système immunitaire a évolué aux côtés de grandes communautés microbiennes habitant sur des sites barrières, connus collectivement sous le nom de microbiote. Il devient évident que les antigènes microbiens et les métabolites interagissent constamment avec le système immunitaire, entraînant des réponses immunitaires spécifiques au microbiote sans inflammation. Cependant, si la population microbienne est perturbée, cela provoque une détresse et des troubles inflammatoires.
Plusieurs troubles inflammatoires, notamment les maladies inflammatoires de l’intestin (MICI), la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose en plaques, causent de la détresse, altèrent la qualité de vie et précipitent la douleur chronique. La sensation de douleur est déclenchée pour avertir contre les dommages aux tissus ou les blessures.
Dans les tissus périphériques, tels que le tractus gastro-intestinal, les poumons et la peau, les neurones sensibles à la douleur transmettent des signaux environnementaux au système nerveux central.
Un nocicepteur est un neurone sensoriel exprimant le récepteur transitoire vanilloïde 1 (TRPV1) – un canal cationique non sélectif activé par divers stimuli, notamment la capsaïcine, la chaleur et les médiateurs inflammatoires. Lorsque les nocicepteurs sont activés, ils libèrent des neuropeptides qui augmentent ou inhibent la cascade inflammatoire en aval. Néanmoins, il reste une incertitude considérable concernant le rôle des neurones sensibles à la douleur dans les conditions inflammatoires de l’intestin.
La présente étude a porté sur l’innervation de TRPV1+ les cellules nociceptrices de l’intestin des souris et leur fonctionnement au cours de l’homéostasie et de l’inflammation. Cette étude a évalué la vulnérabilité de TRPV1+ nocicepteurs chez les souris blessées et enflammées dans l’intestin en utilisant un silençage chimiogénétique ciblé, un silençage spécifique du côlon à médiation adénovirale ou une ablation pharmacologique.
L’étude
Les chercheurs ont croisé des souris Trpv1-Cre avec des souris reporters de la lignée cellulaire tdTomatofl/stop/fl – pour analyser l’emplacement de TRPV1+ nocicepteurs dans les côlons de souris naïves et enflammées.
TRPV1-tdTomato, en conjonction avec le marqueur pan-neuronal βIII-tubuline, a été utilisé pour identifier TRPV1+ innervation des nocicepteurs dans la paroi interne du côlon à l’état d’équilibre et après exposition au sulfate de sodium dextran (DSS), chez des souris présentant des lésions et une inflammation intestinales.
Une stratégie chimiogénétique pour réduire au silence les nocicepteurs TRPV1‑ in vivo en produisant des souris TRPV1hM4Di dans lesquelles TRPV1+ les nocicepteurs expriment les récepteurs concepteurs inhibiteurs exclusivement activés.
L’expression du gène marqueur nocicepteur des ganglions de la racine dorsale (DRG) a été évaluée dans des DRG à l’état d’équilibre obtenus à partir de souris B6 traitées avec du DMSO ou du RTX. Les souris traitées avec du DMSO ou du RTX ont vu leur composition microbienne fécale évaluée par séquençage du gène ARNr 16S et analyse des coordonnées principales.
Des souris traitées avec du DMSO ou du RTX et ayant reçu un véhicule ou un cocktail antibiotique à large spectre (ABX), de la vancomycine ou de la néomycine ont été exposées au DSS pendant cinq jours tandis que la maladie et la guérison étaient observées quotidiennement.
Les niveaux de substance P et de CGRP dans le côlon chez les souris traitées avec du DSS, du DMSO ou du RTX. Le score clinique de la maladie, la longueur du côlon, la coloration H&E et la perte de poids quotidienne du côlon distal ont été utilisés pour suivre la maladie et la récupération des souris Tac1/traitées au DMSO ou au RTX traitées au DSS.
Les résultats
Les chercheurs ont noté que les nocicepteurs TRPV1+ contribuent à la protection des tissus après une inflammation et une blessure intestinale induite par le DSS en contrôlant la composition du microbiome. La population bactérienne Gram-positive sensible à la vancomycine augmente la sensibilité des souris à la colite en l’absence de nocicepteurs TRPV1+.
Dans un modèle murin de lésions et d’inflammation intestinales, le silençage chimiogénétique ciblé, le silençage spécifique du côlon à médiation adénovirale ou l’ablation pharmacologique des nocicepteurs TRPV1 + ont entraîné une sensibilité plus élevée, suggérant que le TRPV1+ les nocicepteurs dans l’intestin protègent des lésions tissulaires.
Lorsque TRPV1+ les nocicepteurs sont temporairement réduits au silence ou définitivement ablatés, des changements dans le microbiote intestinal se produisent et la transplantation de microbes provenant de souris présentant une nociception dérégulée aggrave les lésions et l’inflammation intestinales. Il a été montré que TRPV1+ les actions protectrices des tissus médiées par les nocicepteurs sont associées à des modifications bactériennes Gram + et à une colonisation sélective de souris sans germes (GF) avec Gram positif Clostridium l’espèce améliore la protection des tissus. En outre, le silençage chimiogénétique ou l’ablation pharmacologique de TRPV1+ les nocicepteurs ont diminué les niveaux de substance P dérivée des nocicepteurs, tandis que l’administration thérapeutique de la substance P a atténué l’inflammation sévère chez les animaux présentant une nociception défectueuse.
Par rapport à des témoins sains, les biopsies intestinales de patients atteints de MII ont montré un TRPV1 dérégulé+ l’innervation des nocicepteurs et l’altération de l’expression génique associée aux nocicepteurs, suggérant que cette dérégulation s’est probablement développée à partir d’un processus évolutif dû à une inflammation intestinale chronique soutenue.
Ainsi, les nocicepteurs innervant l’intestin jouent un rôle important dans la modulation de la composition du microbiote pour réduire l’inflammation intestinale et améliorer la santé des tissus intestinaux.
Limites de l’étude
Il existe des limites importantes à cette recherche. Des recherches métabolomiques et transcriptomiques supplémentaires sont nécessaires pour déterminer les mécanismes sous-jacents au contrôle de Clostridium spp. par TRPV1+ nocicepteurs. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour différencier les populations de DRG et de nerf vague, malgré la spécificité de la modification chimiogénétique du TRPV1 innervant le côlon.+ nocicepteurs.
Des recherches supplémentaires utilisant des modèles de souris gnotobiotiques et chimiogénétiques innovants sont justifiées pour aborder le dialogue entre les nocicepteurs et le microbiote, suite à une stimulation neuronale aiguë.
