Dans deux études distinctes, les chercheurs démontrent comment la biologie synthétique peut être utilisée pour résoudre un problème difficile dans l’immunothérapie du cancer : la façon dont les approches liées à l’immunothérapie axées sur la destruction à court terme des cellules tumorales peuvent échouer à éradiquer les tumeurs parce que la croissance des tumeurs se produit sur des échelles de temps plus longues. . Ici, deux groupes de recherche présentent des stratégies pour permettre un meilleur contrôle du moment de l’immunothérapie à l’aide de circuits de gènes synthétiques permettant d’activer les fonctions cellulaires anti-tumorales à la demande, ou uniquement lorsque les cellules CAR T sont en contact direct avec les cellules tumorales. « Plutôt que d’être limitées par l’immunologie » naturelle « (utilisant des leucocytes, des anticorps et des cytokines), ces études élargissent la portée des réponses immunitaires déclenchées par les cellules CAR T contre les tissus malades », écrivent Emmanuel Salazar-Cavazos et Grégoire Altan-Bonnet dans un Point de vue connexe.
Parmi l’arsenal des traitements d’immunothérapie anticancéreuse, les thérapies à récepteurs antigéniques chimériques (CAR) T impliquent ex vivo ingénierie des cellules T anticancéreuses d’un patient pour exprimer des CAR qui reconnaissent des molécules spécifiques à la surface d’une tumeur. Ceux-ci sont ensuite réinjectés aux patients pour déclencher une réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses. Cependant, les thérapies cellulaires CAR T sont généralement optimisées pour les réponses cellulaires à court terme (par exemple, la destruction des cellules tumorales) et peuvent ne pas permettre l’éradication systémique à long terme de la tumeur. Pour permettre un contrôle précis de la fonction des cellules CAR T au fil du temps, Greg Allen et ses collègues ont exploité les récepteurs Notch synthétiques récemment développés pour concevoir des cellules CAR T améliorées avec un deuxième récepteur. Le deuxième récepteur peut reconnaître un antigène tumoral et amener ensuite la cellule T à libérer la cytokine interleukine-2, mais uniquement lorsque les cellules CAR T sont en contact direct avec les cellules tumorales. Dans un modèle de souris, l’approche a permis l’infiltration de CAR T dans les tumeurs solides du pancréas et du mélanome, entraînant une éradication substantielle de la tumeur. De manière critique, disent les auteurs, ces circuits de délivrance d’IL-2 ciblés sur les tumeurs offrent un moyen potentiel de cibler les tumeurs localement tout en minimisant les problèmes de toxicité de longue date avec l’IL-2.
Dans leur étude, Hui-Shan Li et ses collègues ont développé une boîte à outils de 11 facteurs de transcription synthétiques programmables qui pourraient être activés à la demande avec l’administration chronométrée d’inducteurs à petites molécules approuvés par la FDA. À l’aide de ces outils, les auteurs ont conçu des cellules immunitaires humaines qui activent des programmes cellulaires spécifiques – tels que la prolifération et l’activité antitumorale – à la demande. Cela permet des réponses thérapeutiques progressives et contrôlées dans le temps. « La combinaison des deux avancées technologiques présentées par Li et coll. et Allen et coll. permettra une capacité sans précédent à contrôler avec précision l’état des populations de cellules thérapeutiques non seulement au moment de l’injection », écrivent Salazar-Cavazos et Altan-Bonnet, « mais aussi pendant que la réponse immunitaire se déroule chez le patient ».
