Les surdoses de drogue aux États-Unis ont fortement augmenté au cours des deux dernières décennies. Près de 92 000 personnes sont mortes d’overdoses de drogues illégales et d’opioïdes sur ordonnance en 2020 – ; plus de cinq fois le nombre de décès en l’an 2000 – ; et les opioïdes synthétiques comme le fentanyl sont l’un des principaux coupables.
La naloxone (un médicament injectable également commercialisé sous le nom de spray nasal Narcan) a sauvé d’innombrables vies, mais elle ne fonctionne que pour les surdoses d’opioïdes et a d’autres limites. Maintenant, dans le but d’identifier un traitement plus universel pour les surdoses de drogue, une équipe de scientifiques de l’Université du Maryland a testé un composé chimique-;Pillar[6]MaxQ (P6AS)- ; comme antidote à la méthamphétamine et au fentanyl. Leurs conclusions, publiées aujourd’hui dans la revue Chimieétaient très prometteurs.
Les opioïdes ont déjà un agent d’inversion dans la naloxone, mais il existe une variété de drogues non opioïdes d’abus ; comme la méthamphétamine, le PCP, la méphédrone, l’ecstasy (MDMA) et la cocaïne ; qui n’ont pas d’antidote spécifique. C’est l’une des énormes opportunités pour notre complexe. »
Lyle Isaacs, auteur principal de l’étude, professeur, département de chimie et de biochimie à l’UMD
In vitro et in vivo des tests en laboratoire ont montré que le P6AS séquestrait avec succès le fentanyl et la méthamphétamine, un stimulant non opioïde, et atténuait leurs effets biologiques potentiellement mortels. Supplémentaire in vitro des tests ont révélé que le P6AS se lie également fortement à d’autres drogues, notamment le PCP, l’ecstasy et la méphédrone, ce qui suggère que le P6AS pourrait un jour être utilisé pour contrer un large éventail de drogues.
L’étude a été menée par le laboratoire d’Isaacs en collaboration avec des chercheurs du Département de biologie cellulaire et de génétique moléculaire et du Département de psychologie de l’UMD. Bien que la synthèse et les propriétés chimiques du P6AS aient été documentées pour la première fois en 2020 par Isaacs et Weijian Xue, un ancien post-doctorant associé au Département de chimie et de biochimie, cette étude rapporte sa première in vivo applications.
Le P6AS fonctionne comme un conteneur moléculaire, ce qui signifie qu’il lie et séquestre d’autres composés dans sa cavité centrale.
« Lorsque nous mettons des molécules dans nos conteneurs, nous pouvons désactiver leurs propriétés biologiques et ainsi inverser tous les effets qu’elles pourraient avoir », a expliqué Isaacs. « Nous avons mesuré l’interaction entre notre contenant et une variété de drogues d’abus ; des choses comme la méthamphétamine, le fentanyl, l’ecstasy, le PCP et d’autres ; et nous constatons que ce nouveau contenant que nous avons fabriqué lie beaucoup d’entre eux très fortement . »
Invivo des tests ont révélé que les effets de la méthamphétamine pouvaient être inversés en administrant du P6AS cinq minutes plus tard, ce qui est « encore un peu court pour des situations réelles », a expliqué Isaacs. Les effets du fentanyl, cependant, pourraient être inversés en administrant du P6AS jusqu’à 15 minutes plus tard, ce qui se rapproche davantage des directives fédérales pour les agents d’inversion des médicaments.
Contrairement à la naloxone, qui empêche une drogue d’abus de se lier aux récepteurs du cerveau, le conteneur moléculaire de l’équipe de l’UMD cible les drogues directement dans la circulation sanguine.
« Notre composé absorbe le médicament dans la circulation sanguine et, selon nous, aide à promouvoir son excrétion dans l’urine », a déclaré Isaacs. « C’est ce qu’on appelle un processus pharmacocinétique, où nous essayons de minimiser la concentration de médicament libre présent dans le corps. »
Si ce composé aide à promouvoir l’excrétion d’un médicament du corps doit être testé expérimentalement. S’il fonctionne comme le pensent les chercheurs, il pourrait être particulièrement utile pour les surdoses de fentanyl, qui est jusqu’à 50 fois plus fort que l’héroïne et jusqu’à 100 fois plus fort que la morphine. Sa puissance et ses effets persistants dans le corps expliquent pourquoi certains patients continuent de faire une surdose même après avoir reçu de la naloxone. Isaacs pense que l’excrétion de fentanyl pourrait aider à prévenir ce phénomène, connu sous le nom de renarcotisation.
Isaacs a déclaré qu’il faudra probablement des années avant que le nouveau composé ne soit approuvé pour un usage humain. Cependant, il envisage qu’il pourrait être administré sous forme d’injection, un peu comme la naloxone mais potentiellement avec des applications plus larges. Isaacs pense qu’il pourrait même être utilisé pour traiter les surdoses de médicaments extrêmement puissants comme le carfentanil, qui a été lié à une série de décès par surdose ces dernières années.
« Il existe d’autres opioïdes synthétiques qui sont beaucoup plus puissants que le fentanyl ; des choses comme le carfentanil, qui sont difficiles à inverser avec la naloxone », a déclaré Isaacs. « De plus, les gens reçoivent tellement de fentanyl que plusieurs doses de naloxone sont nécessaires, il y a donc de la place pour un nouvel agent amélioré qui pourrait aider dans ces situations. »
En plus d’Isaacs et Xue, les co-auteurs de cette étude de l’UMD comprenaient le professeur de recherche adjoint en psychologie Adam Brockett et le professeur Matthew Roesch, le professeur de biologie cellulaire et de génétique moléculaire Volker Briken et le chercheur scientifique adjoint Shivangi Rastogi, anciens boursiers postdoctoraux en chimie et biochimie Chun- Lin Deng et Canjia Zhai, Ph.D. en sciences biologiques. étudiant Michael Shuster et doctorat en chimie. étudiant David King.
