Une étude révolutionnaire menée par des experts de la faculté de médecine de l’université d’Indiana a jeté un nouvel éclairage sur les fondements génétiques de la maladie d’Alzheimer. Les recherches de l’équipe, ancrées dans des études de génétique humaine, ont mis au jour une mutation critique au sein d’un gène clé opérant dans les cellules immunitaires du cerveau, augmentant potentiellement le risque de maladie d’Alzheimer.
L’équipe de recherche comprenait plusieurs chercheurs de l’IU au sein du Stark Neurosciences Research Institute ; Gary Landreth, PhD, professeur Martin de recherche sur la maladie d’Alzheimer ; Bruce Lamb, PhD, directeur exécutif du Stark Neuroscience Research Institute ; Stephanie Bissel, PhD, professeure adjointe de génétique ; Kwangsik Nho, PhD, professeur agrégé de radiologie et de sciences d’imagerie ; et Adrian Oblak, PhD, professeur adjoint de radiologie et de sciences d’imagerie. Leurs recherches ont été récemment publiées dans la revue Immunité.
Andy Tsai, PhD, diplômé du programme d’études supérieures en neurosciences médicales, a été la force motrice de la recherche, y compris sa thèse de doctorat. Tsai, aujourd’hui chercheur postdoctoral à la faculté de médecine de l’université de Stanford, a contribué de manière significative à percer les mystères de la maladie d’Alzheimer.
Le point central de l’enquête tournait autour du gène de la phospholipase C gamma 2 (PLCG2), étroitement lié à la microglie, au centre de la réponse immunitaire du cerveau. Cette anomalie génétique, découverte grâce à l’analyse du fonctionnement biologique du gène, a mis en valeur l’impact de variantes rares spécifiques. L’étude a révélé que le variant M28L augmentait la susceptibilité à la maladie d’Alzheimer, tandis que le variant P522R présentait un effet de réduction des risques.
Des modèles murins innovants de la maladie d’Alzheimer développés par le centre MODEL-AD financé par le NIH ont permis aux chercheurs de justifier leurs découvertes. Les cellules immunitaires hébergeant des variantes génétiques réduisant le risque ont démontré une réduction des plaques amyloïdes, tandis que celles portant les variantes augmentant le risque ont présenté une augmentation de l’accumulation de plaques. L’étude a dévoilé des groupes de gènes spécifiques orchestrant ces altérations du comportement des cellules immunitaires au sein de la microglie.
Les microglies, souvent considérées comme la première ligne de défense du cerveau contre les infections, les toxines et les dommages, ont attiré l’attention pour leur rôle important dans l’influence sur la susceptibilité aux maladies.
La réponse microgliale affecte les neurones qui affectent alors la capacité à apprendre et à former de nouveaux souvenirs. »
Gary Landreth, PhD, professeur Martin de recherche sur la maladie d’Alzheimer
Une collaboration approfondie au sein du Stark Neurosciences Research Institute a permis une évaluation complète des implications du gène. Cela comprenait une comparaison entre les données précliniques provenant de modèles animaux et les données humaines réelles sur la maladie d’Alzheimer.
« Cela représente une collaboration qui n’aurait pu être réalisée qu’à Stark », a déclaré Landreth. « Nous avons utilisé la génétique humaine pour étudier et identifier un mécanisme, et c’est effectivement le cas. »
L’importance primordiale de l’étude réside dans l’explication du rôle critique des réponses immunitaires microgliales et de leur potentiel à influencer le risque de maladie, positivement ou négativement. Cette découverte promet de remodeler la compréhension de la maladie d’Alzheimer et d’ouvrir la voie à des thérapies ciblées, poursuivies par le centre TREAT-AD financé par le NIH.
