Selon la Substance Abuse and Mental Health Services Administration, environ 40 millions de personnes aux États-Unis souffraient d’un trouble lié à l’usage de substances en 2020. De plus, au cours de la dernière décennie, la prévalence de l’addiction aux opioïdes a atteint des niveaux épidémiques. Malheureusement, les interventions thérapeutiques pour le traitement de la dépendance restent limitées.
Randy D. Blakely, Ph.D., de la Florida Atlantic University, et Maureen K. Hahn, Ph.D., ont reçu un brevet du Bureau américain des brevets et des marques pour une nouvelle méthode permettant d’identifier des agents thérapeutiques pour traiter la dépendance. L’invention, liée aux domaines de la pharmacologie, de la médecine, de la neurologie et de la psychiatrie, cible la protéine MBLAC1, que le laboratoire Blakely a identifiée comme la forme mammifère d’un gène que le groupe a identifié pour la première fois chez les vers comme modificateur de la signalisation par le neurotransmetteur dopamine.
La majorité des recherches sur la toxicomanie se sont concentrées sur la signalisation de la dopamine et sur la manière dont les changements en aval de l’action de la dopamine conduisent finalement à une recherche compulsive de drogue. Cependant, nous avons trouvé des preuves dans le modèle du ver C. elegans qu’un gène exprimé dans les cellules gliales soutient la santé et le fonctionnement des neurones dopaminergiques et on soupçonne que ses actions chez l’homme pourraient également être liées à la dépendance.
Randy D. Blakely, directeur exécutif du FAU Stiles-Nicholson Brain Institute, professeur émérite David JS Nicholson en neurosciences et professeur de sciences biomédicales au Schmidt College of Medicine de la FAU
Les gliales sont des cellules non neuronales du cerveau et du système nerveux périphérique bien connues pour soutenir le métabolisme neuronal et la transmission rapide des impulsions.
« Nous savons maintenant que les cellules gliales soutiennent le fonctionnement cérébral de bien d’autres manières, notamment en ce qui concerne la plasticité et les réponses aux médicaments des neurones voisins. Les neurones dopaminergiques ne font pas exception », a déclaré Blakely.
Au cours des deux dernières décennies, le laboratoire Blakely a utilisé le modèle de ver simple mais puissant pour sa capacité à fournir des informations sur les gènes et les protéines qui régulent la signalisation de la dopamine. En 2012, le groupe a identifié un nouveau gène qu’il a nommé glisser-10, car la perte de ce gène produit une « paralysie induite par la natation » ou Swip. Analyse ADN de glisser-10 a révélé des séquences conservées qui comprennent un domaine métallo-b-lactamase (MBD), un élément qui a également été trouvé dans un gène humain non caractérisé appelé MBLAC1.
« Les métallo-b-lactamases sont bien connues des microbiologistes pour la capacité des bactéries à dégrader les antibiotiques tels que la pénicilline et à contribuer ainsi à la résistance aux antibiotiques », a déclaré Blakely. « Cependant, dans des organismes plus complexes, le MBD a été réutilisé pour digérer de nombreuses autres molécules. Nous soupçonnions donc que les médicaments ciblant les protéines humaines contenant du MBD auraient probablement des effets non microbiens, peut-être même médicalement pertinents. »
En effet, avant que le laboratoire Blakely n’identifie glisser-10, les scientifiques étudiant la toxicomanie apprenaient que la ceftriaxone, un antibiotique bêta-lactamine, pouvait diminuer plusieurs changements cérébraux qui surviennent lors de la consommation chronique de drogues addictives. Ce qu’ils ne savaient pas, c’était à quelle protéine la ceftriaxone se liait dans le cerveau. En 2018, le laboratoire Blakely a rapporté que la protéine fabriquée par le MBLAC1 Le gène est une cible majeure, sinon exclusive, de la ceftriaxone. Des données plus récentes provenant de souris conçues pour éliminer l’expression de la protéine MBLAC1 démontrent que la protéine est nécessaire à la capacité de la cocaïne à établir des changements de comportement à long terme qui reflètent les altérations cérébrales qui, selon les scientifiques, contribuent au risque d’abus de la drogue.
Fait remarquable, le laboratoire Blakely a découvert que la perte de glisser-10 provoque également une neurodégénérescence dépendante de l’âge.
« Nous pensons que ces résultats sont liés à des études récentes impliquant MBLAC1 en tant que contributeur au risque de certaines formes de maladie d’Alzheimer ainsi qu’à la capacité de la ceftriaxone à afficher une neuroprotection dans des modèles animaux », a déclaré Hahn, co-inventeur du brevet et professeur agrégé de recherche en sciences biomédicales au Schmidt College of Medicine de la FAU. « Nous sommes très enthousiastes à l’idée que ce qui a commencé comme un simple dépistage génétique utilisant des vers puisse nous permettre de mieux comprendre un certain nombre de troubles cérébraux différents. »
