Lorsque Richard O’Neil, Ph.D., a rejoint le MUSC Hollings Cancer Center il y a deux ans, il savait qu’il voulait continuer à trouver des moyens de rendre la thérapie cellulaire CAR-T plus facile pour les patients.
Ce à quoi il ne s’attendait pas, c’est qu’un projet parallèle – sur lequel Megan Tennant, une étudiante diplômée de son laboratoire, a travaillé pour rester occupé pendant qu’un équipement clé était en cours de maintenance – permettrait potentiellement d’ouvrir ce traitement au-delà du monde. de cancer.
« Je ne pense pas qu’aucun de nous ne s’attendait à ce que cette première expérience fonctionne », a déclaré Tennant. « Mais quand nous avons vu à quel point cela fonctionnait bien et que nous avons vraiment commencé à conceptualiser où cela pourrait aller et à quel point cela pourrait être important, c’était passionnant. »
O’Neil a déclaré avoir entamé des discussions avec des sociétés de biotechnologie sur la manière de faire avancer leurs découvertes.
À l’heure actuelle, nous essayons d’obtenir des licences pour la technologie. En fait, c’est dans le contexte du lupus que l’on s’est le plus intéressé. »
Richard O’Neil, Ph.D., Centre de lutte contre le cancer MUSC Hollings
La thérapie cellulaire CAR-T est actuellement utilisée pour traiter certains types de cancers du sang qui sont réapparus après le traitement ou qui n’ont pas répondu à la chimiothérapie. C’est à la fois coûteux et complexe : certains lymphocytes T d’un patient sont prélevés et envoyés à un laboratoire où, au cours d’un processus qui peut prendre plusieurs semaines, ils sont conçus pour ajouter des récepteurs d’antigènes chimériques (CAR) qui sont réglés pour s’y loger. sur des protéines spécifiques à la surface des cellules cancéreuses. Les cellules CAR-T nouvellement formées sont ensuite réinjectées au patient pour attaquer le cancer.
Certains patients ont connu des guérisons incroyables après une thérapie cellulaire CAR-T. Mais ils ont également enduré des effets secondaires incroyablement puissants et effrayants, en partie à cause de la chimiothérapie lymphodéplétive effectuée avant la réinjection des cellules CAR-T.
La chimiothérapie lymphodéplétive tue les lymphocytes T existants pour créer une page vierge pour les cellules CAR-T, et la recherche a montré que la thérapie est plus efficace après une chimiothérapie lymphodéplétive.
Mais O’Neil et Tennant, ainsi que leurs collègues Christina New, MD, et Leonardo Ferreira, Ph.D., estiment qu’une chimiothérapie lymphodéplétive n’est pas nécessaire.
Dans un article publié dans Thérapie moléculaire, ils ont montré que le codage des cellules CAR-T avec des instructions pour créer une forme hyperactive de protéine STAT5 incitait les cellules CAR-T à se greffer, ou à prendre racine et à commencer à se multiplier, sans nécessiter de lymphodéplétion. Dans leurs expériences, le processus de greffe était autonome au niveau des cellules, ce qui signifie qu’il ne dépendait pas de l’environnement mais se produisait uniquement grâce aux instructions provenant de l’intérieur des cellules.
« Nous présentons de nombreuses preuves dans cet article pour étayer l’idée selon laquelle il s’agit d’un processus complètement autonome au niveau cellulaire et qu’il est fondamentalement motivé par l’activation de STAT5 », a déclaré O’Neil. « Et ainsi, en activant de manière transitoire STAT5 pendant cette phase de transfert adoptif, la phase initiale de prise de greffe, vous trompez les cellules en leur faisant croire qu’elles entrent dans un environnement lymphodéplété.
« Et ainsi, ils se greffent et deviennent très fonctionnels, et ils font tout ce qu’ils sont censés faire », a-t-il poursuivi. « Une fois que nous avons vu qu’ils se grefferaient, nous avons simplement comparé leur fonctionnement avec autant de tests de référence différents que possible, en le comparant au transfert adoptif conventionnel en utilisant la lymphodéplétion comme référence. »
O’Neil a déclaré qu’ils avaient choisi STAT5 en raison de son rôle dans la voie de signalisation des cytokines. On sait depuis un certain temps que les cytokines interleukines IL2, IL7 et IL15 jouent un rôle déterminant dans le processus de prise de greffe. Certains ont suggéré d’injecter aux patients de l’IL2 ou de l’IL15 à la place d’une chimiothérapie lymphodéplétive, a-t-il déclaré. Mais chacune de ces voies de cytokines nécessite STAT5.
« Nous avons pensé que nous pourrions récapituler tout ce processus de signalisation au niveau du nœud de STAT5, plutôt que d’essayer de le chatouiller au niveau des récepteurs IL 15 ou IL2. Et ce faisant, nous avons également davantage d’effet cellulaire autonome là où nous ne le faisons pas. » Je n’ai pas besoin d’exposer le patient à un tas d’IL7, d’IL15 et d’IL2, ce qui peut être dangereux », a déclaré O’Neil.
L’équipe a utilisé la transfection d’ARN messager pour implanter les instructions dans les cellules CAR-T permettant d’activer STAT5.
Dans des modèles précliniques, ils ont constaté que leur méthode réduisait le syndrome de libération de cytokines, parfois appelé tempête de cytokines, l’un des effets secondaires les plus graves. Les cellules CAR-T portant super STAT5 ont également maîtrisé le cancer et ont semblé créer des cellules mémoire entraînées sur ce cancer.
O’Neil a déclaré que l’élimination du besoin d’une chimiothérapie lymphodéplétive pourrait signifier que la thérapie cellulaire CAR-T deviendrait viable pour davantage de types de maladies. L’équilibre des inconvénients et des avantages de la chimiothérapie lymphodéplétive est différent pour une personne confrontée à un lymphome récurrent qui ne répond plus à la chimiothérapie que pour une personne atteinte d’une maladie chronique comme le lupus.
« Vous pourrez peut-être traiter certains de ces cas de lupus les plus graves », a expliqué O’Neil. « Les médecins ne voudraient jamais lymphodépléter une personne atteinte de lupus avec les chimiothérapies combinées fludarabine et cyclophosphamide, mais si nous n’avons plus besoin de les lymphodépléter, alors vous pouvez imaginer essayer cette thérapie avec eux. »
L’élimination de la lymphodéplétion pourrait également modifier les schémas posologiques.
« Vous pouvez désormais imaginer réadministrer dose après dose au patient au lieu de « une et c’est fait ». Si vous n’avez pas besoin de les lymphodépléter, vous pourrez peut-être simplement leur faire une injection tous les mois », a-t-il déclaré.
O’Neil travaille avec le groupe de recherche sur le lupus érythémateux MUSC sur des essais cliniques potentiellement en développement. Il s’entretient également avec des sociétés de biotechnologie qui travaillent dans le domaine des cellules CAR-T et qui ont la capacité de lancer de nouveaux essais cliniques.
Il a félicité Tennant, dans sa dernière année d’études supérieures, pour sa diligence dans la poursuite du projet.
« Cela a été le travail d’amour de Megan », a-t-il déclaré. « C’est en fait assez remarquable. Elle vient de rejoindre mon laboratoire quand je suis arrivé ici il y a deux ans, donc tout ce projet est passé de la conception à la réalisation en deux ans, ce qui est assez étonnant et montre clairement à quel point Megan est une scientifique talentueuse et travailleuse. « .
