Le profilage complet des ARN de fusion présents dans une large cohorte de tumeurs du sein métastatiques a révélé des mutations de fusion uniques qui pourraient être ciblées thérapeutiquement, selon les résultats présentés au Symposium sur le cancer du sein de San Antonio, tenu du 5 au 9 décembre 2023.
Les mutations de fusion se produisent lorsqu’une partie d’un gène fusionne avec une partie d’un autre, ce qui peut créer des produits géniques dotés de nouvelles fonctions. Ils sont fréquents dans les types de cancer caractérisés par des réarrangements génomiques et des dommages structurels à l’ADN, notamment le cancer du sein.
Les ARN de fusion peuvent servir de biomarqueurs hautement spécifiques aux cellules cancéreuses, avoir des fonctions uniques qui peuvent piloter la progression du cancer et potentiellement offrir des cibles plus personnalisées et spécifiques au cancer.
Nolan Priedigkeit, MD, PhD, chercheur en oncologie médicale et chercheur postdoctoral au Dana-Farber Cancer Institute et au Broad Institute du MIT et de Harvard
Priedigkeit a mené cette étude aux côtés de l’auteur principal Todd Golub, MD, professeur de pédiatrie à la Harvard Medical School, chercheur Charles A. Dana en génétique du cancer humain au Dana-Farber Cancer Institute et directeur du Broad Institute du MIT et de Harvard.
Des thérapies ciblées capables d’inhiber les protéines de fusion ont été approuvées pour une utilisation dans une grande variété de cancers, mais la prévalence et le rôle des ARN de fusion dans le cancer du sein n’ont pas été cartographiés de manière aussi complète, a déclaré Priedigkeit. Lui et ses collègues ont réalisé une étude rétrospective utilisant les données de séquençage d’ARN de deux cohortes de patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique, comprenant un total de 466 échantillons répartis sur 423 patientes. Ils ont analysé les données de séquençage grâce à une collection de cinq algorithmes de recherche de fusion ; les fusions hautement exprimées identifiées par deux algorithmes ou plus qui n’étaient pas présentes dans les tissus normaux ont été considérées comme de haute confiance et spécifiques au cancer (HCCS).
Les chercheurs ont découvert qu’environ un tiers des cancers du sein métastatiques abritaient au moins un ARN de fusion HCCS hautement exprimé, un taux beaucoup plus élevé que prévu par Priedigkeit. Les fusions étaient plus fréquentes parmi les tumeurs du sous-type basal et les moins fréquentes parmi les tumeurs du sous-type luminal A.
L’analyse a montré que 64,5 % des patients porteurs de fusions HCCS présentaient au moins une fusion impliquant un gène lié au cancer, tel que défini par la base de données OncoKB, ce qui suggère que certaines de ces fusions pourraient être des mutations motrices du cancer. À l’appui de cette hypothèse, le gène lié au cancer le plus couramment impliqué dans les fusions était ESR1, codant pour le récepteur des œstrogènes. Priedigkeit a noté que l’analyse a révélé des fusions ESR1 connues et nouvelles, dont beaucoup se sont produites pendant ou après un traitement endocrinien et ont entraîné la perte de sites de liaison pour les inhibiteurs des récepteurs des œstrogènes. La fréquence des fusions ESR1 était d’environ 5 % dans les maladies à récepteurs d’œstrogènes positifs.
En outre, les chercheurs ont identifié des fusions HCCS impliquant des kinases connues responsables du cancer, dont certaines contiennent des inhibiteurs de petites molécules approuvés par la FDA qui peuvent fournir de nouvelles stratégies de traitement pour les patients atteints d’une maladie fortement prétraitée et avec peu d’options restantes, a déclaré Priedigkeit.
« Il peut y avoir des fusions à basse fréquence – potentiellement ciblables avec des médicaments dont nous disposons déjà – qui nous manquent avec les normes de test actuelles, car elles sont difficiles à détecter avec les plates-formes de séquençage traditionnelles », a déclaré Priedigkeit. « Il existe un besoin crucial de comprendre les stratégies de test optimales afin de ne pas négliger les fusions potentiellement exploitables dans le cancer du sein. »
Bien que ces résultats soient préliminaires et que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour déterminer si ces fusions entraînent la progression du cancer, Priedigkeit et ses collègues explorent des stratégies innovantes utilisant des techniques de thérapie génique pour cibler directement les séquences d’ARN de fusion.
« La révolution de la thérapie génique frappe à notre porte et il existe de nouvelles technologies qui permettent de cibler directement les acides nucléiques plutôt que leurs produits protéiques », a déclaré Priedigkeit. « Nous avons réalisé plusieurs collaborations pour accréditer certaines de ces nouvelles technologies afin d’exploiter les ARN de fusion, en particulier compte tenu de leur fréquence dans les cancers du sein métastatiques. »
Les limites de cette étude incluent sa nature rétrospective et son applicabilité exclusive aux patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique lourdement prétraité. De plus, les cohortes de patients ont été traitées avant la disponibilité généralisée des conjugués anticorps-médicament, ce qui, selon Priedigkeit, pourrait modifier la prévalence de diverses fusions.
Cette étude a été financée par le Saverin Breast Cancer Research Fund, le Pan-Mass Challenge, la Pan-Mass Challenge Team Duncan, le projet OOFOS Pink, le Cross Family Fund for Triple-Negative Breast Cancer, la Fondation Shanklin, le Dana-Farber/Harvard. Programme spécialisé d’excellence en recherche du Cancer Center (SPORE) sur le cancer du sein et du Broad Institute du MIT et de Harvard. Priedigkeit ne déclare aucun conflit d’intérêts.
