Des scientifiques de Scripps Research ont développé une petite molécule qui bloque l’activité d’une protéine liée à des maladies auto-immunes, notamment le lupus érythémateux disséminé (LED) et la maladie de Crohn. Cette protéine, connue sous le nom de SLC15A4, a été considérée en grande partie comme « inutilisable », car la plupart des chercheurs avaient longtemps lutté pour isoler la protéine, déterminer sa structure ou même cerner sa fonction exacte au sein des cellules immunitaires ; jusqu’à présent.
La recherche, publiée dans Nature Chimique Biologie le 8 janvier 2024, montre que le composé a réussi à réduire l’inflammation dans des modèles murins d’inflammation, ainsi que dans des cellules isolées provenant de personnes diagnostiquées avec le lupus. Cela fournit aux scientifiques un nouvel outil pour étudier le rôle du SLC15A4 dans l’auto-immunité, ainsi qu’un nouveau traitement potentiel pour progresser vers des essais précliniques supplémentaires.
Il s’agit d’un exemple de protéine qui a été corrélée à la maladie de plusieurs manières, y compris la génétique humaine et divers modèles de maladies, mais personne n’a été capable de développer de petites molécules pour la cibler. Nous avons non seulement créé un tel composé, mais nous avons également validé qu’il pouvait avoir des effets thérapeutiques. »
Christopher Parker, PhD, auteur principal, professeur agrégé au Département de chimie de Scripps Research
SLC15A4 a été caractérisé pour la première fois en 2010 par Bruce Beutler, MD, qui était à l’époque président de génétique à Scripps Research (il est maintenant au Southwestern Medical Center de l’Université du Texas). Ses travaux ont établi que les protéines SLC15A4 jouent un rôle clé dans le contrôle des réponses immunitaires et que des niveaux plus élevés de protéines sont associés à l’inflammation. Beutler, avec Ari Theofilopoulos, MD, maintenant professeur émérite au Département d’immunologie et de microbiologie, a également montré que la suppression du gène SLC15A4 chez des souris atteintes de lupus améliorait leur maladie.
D’autres études ont depuis montré que SLC15A4 est présent à des niveaux plus élevés chez certains patients atteints de lupus et de la maladie de Crohn, et que certaines personnes présentant des mutations SLC15A4 les rendent moins susceptibles de développer ces maladies. Cependant, les chercheurs ont eu du mal à étudier la protéine.
« Il s’agit d’une protéine incroyablement complexe qui est intégrée dans des membranes très spécifiques des cellules immunitaires », explique John Teijaro, PhD, professeur au Département d’immunologie et de microbiologie et co-auteur principal du nouveau travail. « Il ne se comporte pas très bien lorsque vous le retirez de cet environnement, ce qui rend incroyablement difficile la réalisation de la plupart des tests ou dépistages de médicaments typiques. »
Le laboratoire de Parker, cependant, a mis au point des méthodes pour introduire des sondes chimiques dans des cellules vivantes et déterminer quelles sondes se lient à une protéine d’intérêt, comme SLC15A4, sans jamais retirer la protéine de son environnement dans la cellule. Dans la nouvelle étude, ils ont utilisé cette approche pour découvrir neuf fragments moléculaires différents qui pourraient tous se lier aux protéines SLC15A4 à l’intérieur des cellules immunitaires humaines. Ils ont mené diverses expériences pour prouver que l’un de ces fragments, FFF-21, se liait physiquement à SLC15A4 et entravait sa fonction de promotion de l’inflammation.
« Cela permet non seulement de faire avancer la recherche sur SLC15A4, mais valide également notre approche globale », déclare Parker. « Cette stratégie générale peut être appliquée à de nombreuses autres cibles médicamenteuses difficiles. »
Les chercheurs ont ensuite créé des dizaines de versions modifiées du FFF-21, en étudiant si certaines avaient des effets plus puissants. Une variante, baptisée AJ2-30, a particulièrement bien fonctionné. Dans plusieurs types de cellules, y compris les cellules immunitaires humaines saines et les cellules de personnes atteintes de lupus, AJ2-30 a bloqué la fonction de SLC15A4 et arrêté l’inflammation. Lorsque les cellules ne possédaient pas le gène SLC15A4, le médicament ne fonctionnait plus, vérifiant que ses interactions avec SLC15A4 étaient essentielles. Une expérience supplémentaire a révélé que l’AJ2-30 bloquait non seulement SLC15A4, mais provoquait également sa dégradation par les cellules.
« Nous ne savions pas jusqu’à présent si le blocage pharmaceutique de SLC15A4 pouvait atténuer certains signes cellulaires du lupus, mais dans cet article, nous avons montré que c’est le cas », explique Teijaro. « Nous ne disposons pas encore de données sur d’autres maladies, mais nous pensons qu’il existe un certain nombre d’autres maladies auto-immunes pour lesquelles une molécule comme celle-ci pourrait être efficace. »
Des études supplémentaires sont nécessaires avant que l’AJ2-30 ou des composés apparentés puissent être testés cliniquement, mais les chercheurs affirment que la capacité à bloquer le SLC15A4 ouvre de nouvelles portes à la fois pour l’étude et, éventuellement, pour le traitement des maladies auto-immunes. L’équipe prévoit de concevoir de nouvelles versions améliorées du médicament pour poursuivre ses études.
