Une nouvelle étude met en lumière comment l’autophagie, le processus d’élimination des parties cellulaires endommagées, lorsqu’elle est altérée, peut jouer un rôle dans l’apparition d’une insuffisance cardiaque. L’équipe de recherche dirigée par le Dr E. Dale Abel, président du département de médecine de l’UCLA et le Dr Quanjiang Zhang, professeur adjoint adjoint de médecine à l’UCLA, a identifié une voie de signalisation qui relie l’autophagie au contrôle des niveaux cellulaires d’un élément clé. coenzyme connue sous le nom de NAD+, que l’on trouve dans toutes les cellules vivantes et qui joue un rôle central dans le fonctionnement de notre métabolisme. Les chercheurs affirment que ces résultats pourraient avoir des implications pour le traitement de l’insuffisance cardiaque.
L’insuffisance cardiaque reste l’une des principales causes de mortalité et il existe un besoin urgent de développer de nouveaux traitements capables d’améliorer la fonction cardiaque et d’augmenter la survie. L’identification d’une voie neuve reliant l’autophagie altérée, une caractéristique de l’insuffisance cardiaque, et la dégradation accrue du NAD+ pourrait ouvrir de nouvelles voies d’intervention thérapeutique.
Dr E. Dale Abel, directeur du département de médecine de l’UCLA
L’autophagie est un mécanisme naturel et intéressé dans lequel le corps élimine les parties endommagées ou dysfonctionnelles d’une cellule et recycle leurs composants vers la réparation cellulaire ou la production d’énergie. Abel le décrit comme le système de recyclage cellulaire de notre corps qui permet aux cellules de décomposer les mauvaises parties d’elles-mêmes et de récupérer certaines de ces parties pour les réutiliser en de nouvelles parties utilisables. Compte tenu du rôle important de l’autophagie dans la dégradation et la réparation des cellules, on sait que son altération est à l’origine de toute une série de troubles, notamment le cancer, la neurodégénérescence et l’insuffisance cardiaque.
Jusqu’à présent, cependant, les scientifiques ne savaient pas exactement quels mécanismes étaient à l’origine du dysfonctionnement mitochondrial et cardiaque dans le cadre d’une autophagie altérée. Un mécanisme proposé a été l’accumulation de mitochondries dysfonctionnelles qui se produit lorsque l’autophagie est altérée, car cette accumulation peut activer des réponses inflammatoires et autres pouvant conduire à la mort ou au dysfonctionnement cellulaire. Un autre mécanisme proposé est la dégradation de protéines spécifiques impliquées dans le métabolisme qui réduisent le fonctionnement des voies régulant la contraction du muscle cardiaque. La présente étude a identifié un nouveau mécanisme, à savoir la déplétion en NAD+, qui conduit à un dysfonctionnement des cellules du muscle cardiaque dans le contexte de l’autophagie.
En utilisant un modèle murin présentant un dysfonctionnement de l’autophagie dans les cellules cardiaques, l’équipe de recherche a découvert que l’autophagie régule l’enzyme NNMT, dont les niveaux ont augmenté dans ce modèle d’insuffisance cardiaque. L’inhibition de l’activité de cette enzyme avec une petite molécule a conduit à une amélioration de l’insuffisance cardiaque même si l’échec de l’autophagie persistait.
L’étude a élucidé un événement en chaîne qui explique comment et pourquoi une altération de l’autophagie peut conduire à un dysfonctionnement cardiaque. La première étape de cette chaîne est l’accumulation d’une protéine appelée SQSTM1. L’augmentation de SQSTM1 active une protéine de signalisation appelée NF-κB (également connue sous le nom de RELA). NF-κB pénètre dans le noyau et provoque une activité accrue du gène qui code pour l’enzyme connue sous le nom de nicotinamide N-méthyltransférase (NNMT). Le NNMT conduit finalement à une dégradation des précurseurs du NAD+, abaissant finalement les niveaux de NAD+. De faibles niveaux de NAD+ provoquent alors un dysfonctionnement mitochondrial et cardiaque.
La découverte de cette voie a permis de relier le métabolisme du NAD+ et l’autophagie. Ces résultats indiquent un nouveau traitement potentiel pour inverser le dysfonctionnement mitochondrial et améliorer l’insuffisance cardiaque en empêchant la perte de NAD+ et en augmentant son niveau dans le muscle cardiaque.
Les membres de l’équipe d’enquête comprenaient des collaborateurs de l’Université de l’Utah, de l’Université de l’Iowa, de l’Université de Copenhague et de City of Hope, et soutenus par des subventions des National Institutes of Health, de l’American Heart Association, de l’Ordre Fraternel des Aigles, du Roy J. Carver Trust et la Fondation de la famille Alfred E. Mann.
