Le cortex préfrontal (PFC) est une région cérébrale importante en ce qui concerne la régulation comportementale. Il a été rapporté que les aberrations de la sérotonine (5-HT) au cours du développement précoce sont associées à des dérégulations comportementales à long terme, mais la manière dont cela fonctionne reste encore incertaine.
Une nouvelle étude publiée dans Communications naturelles ont exploré la maturation des synapses dans le PFC de souris exposées au 5-HT, mettant ainsi en lumière le lien entre le produit chimique et les futurs changements de comportement.
Des chercheurs du campus médical Anschutz de l’Université du Colorado ont démontré un lien direct entre l’utilisation d’antidépresseurs pendant la grossesse, en particulier la fluoxétine présente dans des médicaments comme le Prozac et le Sarafem, et le développement altéré du cortex préfrontal chez les enfants, ainsi que les risques ultérieurs pour la santé mentale.
Arrière-plan
Le cerveau possède plus d’un milliard de neurones, ainsi qu’un nombre égal d’autres cellules reliées dans des réseaux complexes et entrelacés. Ceux-ci nécessitent une régulation chimique extrêmement précise pour se développer correctement afin de fournir le substrat nécessaire à la communication entre eux et à la formation de voies neuronales.
La 5-HT est l’une des premières substances neurochimiques détectées, atteignant des niveaux maximaux deux ans après la naissance chez l’homme. Chez la souris, elle atteint son maximum au cours de la première semaine après la naissance. Cette période coïncide avec le moment où les synapses excitatrices mûrissent suite à une activité axée sur l’expérience.
Diverses causes d’altération de la 5-HT sont connues, notamment la malnutrition maternelle, la maltraitance maternelle, les niveaux variables de tryptophane alimentaire (le substrat de la formation de la 5-HT) et la présence de produits chimiques qui régulent l’absorption ou la dégradation de la 5-HT.
Un exemple de ce dernier cas est la classe de médicaments appelés inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS). Ceux-ci peuvent facilement traverser le placenta ou pénétrer dans le lait maternel, devenant ainsi disponibles pour la progéniture pendant une période critique du développement cérébral.
De tels déséquilibres dans les niveaux de 5-HT à cette période ont été associés à un risque plus élevé de troubles du développement neurologique, notamment de troubles du spectre autistique (TSA), ainsi qu’à des changements de comportement permanents. Le PFC est impliqué dans les processus cognitifs qui facilitent les interactions sociales et est abondamment alimenté en neurones qui libèrent de la 5-HT.
Les synapses excitatrices sont fondamentales à la formation des circuits neuronaux. Pour que cela se produise, ils doivent mûrir et se stabiliser, les principaux sites d’action du neurotransmetteur libéré au niveau de la synapse étant les épines dendritiques du neurone post-synaptique. Ceux-ci portent plusieurs types de récepteurs pour le 5-HT, le 5-HT2A et le 5-HT7 étant particulièrement abondants dans la petite enfance.
Lorsque ceux-ci sont activés, des cascades excitatrices sont activées via le Gα coupléq protéines. Des niveaux plus élevés de signalisation 5-HT augmentent la plasticité de la colonne dendritique. L’étude actuelle a examiné la signalisation ciblée 5-HT au niveau des circuits neuronaux et des synapses excitatrices individuelles, cherchant à identifier le mode de régulation.
Qu’a montré l’étude ?
Les scientifiques ont découvert que la 5-HT est cruciale pour le développement normal des synapses excitatrices sur les neurones pyramidaux situés dans la couche 2/3 du PFC au début du développement. Avec l’inhibition de la 5-HT, la densité et la maturation de la colonne vertébrale ont été réduites de manière significative au sein du PFC, bien que la taille de la colonne vertébrale soit restée intacte. L’inverse était également vrai, avec une densité accrue, notamment des grosses épines, mais avec une taille et une morphologie normales.
Outre ces changements anatomiques, la signalisation 5-HT provoque une potentialisation structurelle à long terme des épines dendritiques de ces neurones au cours de cette fenêtre de développement, indépendamment de la stimulation excitatrice. Cet effet, à savoir l’agrandissement des épines petites et moyennes, ne semble pas dépendre de l’activité du glutamate.
Non seulement cela était spécifique du schéma de stimulation 5-HT, mais cela n’a pas non plus été observé aux stades ultérieurs ou dans les neurones pyramidaux. De plus, cela ne s’est produit qu’en présence de signalisation post-synaptique 5-HT2A et 5-HT7. Ceci suggère que le mécanisme sous-jacent est un afflux d’ions calcium extracellulaires médié par le récepteur 5-HT7, conduisant à l’activation de la PKC induite par le récepteur 5-HT2A.
Une potentialisation fonctionnelle à long terme de ces récepteurs a également été observée en réponse à la libération de 5-HT, toujours via la signalisation des récepteurs 5-HT2A et 5-HT7. Autrement dit, des courants excitateurs post-synaptiques plus forts ont été mesurés après une stimulation 5-HTergique.
Les épines dendritiques individuelles nouvellement formées sur ces neurones dans le PFC étaient plus susceptibles de survivre, ce qui indique une plus grande stabilisation à long terme suite à la signalisation du récepteur 5-HT7 couplé à Gαs. Ceci est important car cela entraîne une augmentation de la densité de la colonne vertébrale. Encore une fois, cet effet, lié à une potentialisation à long terme, est indépendant de la libération de glutamate ou de la potentialisation structurelle et ne semble pas se produire avec la stimulation des récepteurs 5-HT2A.
Il est important de noter que les premières recherches montrent un risque de déficits comportementaux et de troubles du développement neurologique liés à une exposition précoce à la fluoxétine. Dans la présente étude, l’utilisation de fluoxétine, un ISRS qui augmente les niveaux de 5-HT dans la fente synaptique chez les chiots plus jeunes mais pas plus âgés, a entraîné une augmentation de la densité de la colonne vertébrale, mais pas de sa taille. Cela a été médié par la signalisation 5-HT2AR et 5-HT7R dans le PFC.
Quelles sont les implications ?
Les résultats de cette étude indiquent que la signalisation 5-HT joue un rôle clé dans la maturation des synapses excitatrices au cours du développement précoce des circuits PFC, régulant la maturation et le fonctionnement de la colonne vertébrale. L’effet est une potentialisation structurelle et fonctionnelle des synapses excitatrices des neurones pyramidaux des couches 2/3 du PFC à un âge spécifique et avec un modèle de stimulation spécifique.
Les résultats suggèrent également un effet direct de la 5-HT sur la maturation plutôt que via des modifications de l’excitabilité, mais des travaux supplémentaires sont nécessaires pour exclure complètement toute implication glutamatergique dans la plasticité synaptique secondaire à la signalisation de la 5-HT.
Les chercheurs proposent que les épines naissantes soient stabilisées par l’activation du récepteur 5-HT7 via l’ouverture des canaux calciques voltage-dépendants, conduisant à l’entrée du calcium dans le neurone. Cependant, à mesure qu’ils mûrissent, les récepteurs 5-HT7 et 5-HT2A conduisent à la maturation des synapses via l’activation de la PKC, ce qui améliore encore l’afflux d’ions calcium extracellulaires.
De plus, la plasticité synaptique médiée par le récepteur 5-HT se produit au cours des deux premières semaines chez la souris. Des recherches plus approfondies seront nécessaires pour démontrer quelles classes de récepteurs sont impliquées aux stades ultérieurs. Encore une fois, l’augmentation de la force du courant post-synaptique excitateur sans altération de la taille de la colonne vertébrale doit être expliquée.
Ces résultats pourraient aider à traiter les patients qui ont été exposés à des médicaments comme la fluoxétine au début de leur développement, car il s’agit d’un médicament couramment prescrit pendant la grossesse. De plus, il pourrait être possible de traiter les individus présentant des aberrations de plasticité médiée par les récepteurs 5-HT au cours de cette période clé par une inhibition sélective des récepteurs 5-HT dans certaines régions du cerveau ou certains types de neurones.
