Des scientifiques de l’Institut Paul Scherrer PSI ont utilisé le laser suisse à rayons X à électrons libres SwissFEL et la source de lumière suisse SLS pour réaliser un film qui pourrait donner une impulsion décisive au développement d’un nouveau type de médicament. Ils ont fait avancer le domaine de la photopharmacologie, une discipline qui développe des substances actives qui peuvent être spécifiquement activées ou désactivées à l’aide de la lumière. L’étude est publiée aujourd’hui dans la revue Communication Nature.
La photopharmacologie est un nouveau domaine de la médecine qui est promis à un grand avenir. Cela pourrait aider à traiter des maladies telles que le cancer encore plus efficacement qu’auparavant. Les médicaments photopharmacologiques sont équipés d’un photocommutateur moléculaire. La substance est activée par une impulsion lumineuse, mais seulement une fois qu’elle a atteint la région du corps où elle est censée agir. Et après avoir fait son travail, il peut être éteint à nouveau par une autre impulsion lumineuse.
Cela pourrait limiter les effets secondaires potentiels et réduire le développement de la résistance aux médicaments – aux antibiotiques, par exemple.
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Médicaments commutables Licht
Pour rendre les médicaments conventionnels sensibles à la lumière, un interrupteur y est intégré. Dans leur étude, les scientifiques dirigés par les auteurs principaux Maximilian Wranik et Jörg Standfuss ont utilisé la molécule active combrétastatine A-4, qui est actuellement testée dans des essais cliniques en tant que médicament anticancéreux. Il se lie à une protéine appelée tubuline, qui forme les microtubules qui constituent la structure de base des cellules dans le corps et qui entraînent également la division cellulaire. La combrétastatine A-4, ou « CA4 » en abrégé, déstabilise ces microtubules, freinant ainsi la division incontrôlée des cellules cancéreuses, c’est-à-dire qu’elle ralentit la croissance des tumeurs.
Dans la molécule CA4 modifiée, un pont constitué de deux atomes d’azote est ajouté, ce qui la rend particulièrement photoactive. À l’état inactif, le pont dit azoïque étire les composants moléculaires auxquels il est attaché pour former une chaîne allongée. L’impulsion de lumière plie le lien, rapprochant les extrémités de la chaîne – comme un muscle qui se contracte pour plier une articulation. Fondamentalement, dans sa forme allongée, la molécule ne rentre pas à l’intérieur des poches de liaison de la tubuline – des dépressions à la surface de la protéine où la molécule peut s’ancrer afin d’exercer son effet. Cependant, lorsque la molécule est pliée, elle s’adapte parfaitement – comme une clé dans une serrure. Des molécules comme celle-ci, qui s’insèrent dans des poches de liaison correspondantes, sont également appelées ligands.
Filmer un éventuel médicament anticancéreux
La dernière étude montre que les processus impliqués vont bien au-delà du simple principe de la serrure et de la clé. « Contrairement à ce que disent les manuels, la clé et la serrure se comportent de manière dynamique ; elles changent constamment de forme », explique Maximilian Wranik. « La protéine entière est tout sauf statique. » Souvent, les poches de liaison ne sont qu’à moitié ouvertes, le ligand s’y loge brièvement et est à nouveau libéré avant de pouvoir faire son travail. Alternativement, vous pouvez avoir un soi-disant « ajustement induit », où quelque chose qui n’est pas vraiment la bonne forme est « fait pour s’adapter ». Le ligand modifie la forme de la poche de sorte qu’elle puisse se loger correctement en place et y rester. Les scientifiques ont maintenant filmé le ligand dans le site de liaison, alors qu’il passe de la configuration courbée à la forme droite après avoir été éteint, montrant comment la poche s’adapte quelque peu à cette nouvelle configuration avant que le ligand ne se détache. La poche de liaison s’effondre alors et, après un certain temps, se reforme. Ce qui est clair, c’est que plus le ligand s’adapte bien, plus longtemps il reste lié au site.
En tout état de cause, une compréhension plus approfondie de ces processus, rendus visibles pour la première fois, ouvre la possibilité de concevoir de nouvelles substances actives mieux adaptées, de sorte que le temps de liaison et donc l’efficacité d’un médicament puissent être amélioré.
Un nouveau niveau de détermination de la structure
Les processus impliqués se déroulent au niveau atomique et en quelques millisecondes. Pour les observer, les chercheurs ont utilisé les grandes installations de recherche de haute précision du PSI, dont la combinaison est sans précédent au monde : la source de lumière suisse SLS et le laser à rayons X suisse à électrons libres SwissFEL peuvent non seulement enregistrer des images individuelles sur des échelles de temps minuscules et des dimensions minuscules, mais une séquence entière d’images qui peuvent ensuite être assemblées pour créer un film. « Nous avons pris neuf instantanés entre une nanoseconde et 100 millisecondes après l’extinction de la molécule active », explique Jörg Standfuss, le chef du projet. Les processus photobiologiquement pertinents ont lieu pendant cette période.
Son équipe a entre autres utilisé SLS pour analyser la structure des molécules impliquées, jusqu’au niveau atomique, et SwissFEL pour mesurer les processus à 100 femtosecondes près, soit un dixième de billionième de seconde. «Sans l’excellent soutien et la collaboration des experts du SwissFEL et du SLS, la réalisation d’un projet aussi unique n’aurait pas été possible», souligne Standfuss.
Filmer des actifs contre la goutte ou le Covid-19
La possibilité de filmer des substances photoactives au travail ouvre également la possibilité de recueillir de nombreuses autres informations importantes dans le domaine de la médecine.
« Bien sûr, nous aimerions également suivre la séquence exacte des événements lorsque la substance active est activée », déclare Standfuss. « C’est un peu plus compliqué, cependant – donc nous ne nous attaquerons pas à cela avant la prochaine étape. »
En dehors de cela, l’étude ne porte que sur l’une des nombreuses poches de liaison connues dans la tubuline. Même celui-ci ne sert pas simplement de site d’accueil pour les médicaments anticancéreux. La colchicine, qui est utilisée pour traiter la goutte et d’autres maladies rhumatismales inflammatoires, et le nouveau médicament Covid 19, la sabizabuline, qui est encore en cours de développement, se lient également à la même poche. La nouvelle méthode pourrait donc être utilisée pour examiner d’autres médicaments ou d’autres sites de liaison. L’espoir est que cette méthode aidera la recherche clinique à proposer des thérapies plus efficaces pour une grande variété de maladies, dit Standfuss. « Avec l’aide de nos grandes installations de recherche, nous voulons ouvrir le temps comme une nouvelle dimension lors de la détermination de la structure des substances actives, nous permettant de les comprendre et de les optimiser encore plus. »
