Une équipe de scientifiques dirigée par le Rogel Cancer Center de l'Université du Michigan et le Case Comprehensive Cancer Center a identifié le site de liaison où les composés médicamenteux pourraient activer un mécanisme de freinage clé contre la croissance galopante de nombreux types de cancer.
La découverte marque une étape critique vers le développement d'une nouvelle classe potentielle de médicaments anticancéreux qui améliorent l'activité d'une famille répandue de protéines suppresseurs de tumeurs, disent les auteurs.
Une vue du composé d'outils ancré à PP2A. Crédit d'image: Derek Taylor Lab
Les résultats, qui paraissent dans la principale revue des sciences de la vie Cell, sont moins une histoire de quoi que de comment.
Les scientifiques savent depuis un certain temps que certaines molécules sont capables d'augmenter l'activité de la protéine suppressive des tumeurs PP2A, tuant les cellules cancéreuses et rétrécissant les tumeurs dans les lignées cellulaires et les modèles animaux – mais sans information sur le site physique où les molécules interagissent avec la protéine , essayer d'optimiser leurs propriétés pour les transformer en médicaments réels nécessiterait des essais et des erreurs sans fin.
«Nous avons utilisé la microscopie cryoélectronique pour obtenir des images tridimensionnelles de notre molécule-outil, DT-061, liée à PP2A», explique le co-auteur principal de l'étude, Derek Taylor, Ph.D., professeur agrégé de pharmacologie et de biochimie à Case Western Reserve University et membre du Case Comprehensive Cancer Center. « Cela nous a permis de voir pour la première fois précisément comment différentes parties de la protéine ont été rassemblées et stabilisées par le composé. Nous pouvons maintenant utiliser ces informations pour commencer à développer des composés qui pourraient atteindre le profil, la spécificité et la puissance souhaités pour se traduire potentiellement en la clinique. »
Les chercheurs proposent d'appeler cette classe de molécules SMAP – pour les activateurs de petites molécules de PP2A.
Parallèlement au cancer, le PP2A est également dérégulé dans un certain nombre d'autres maladies, notamment les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives. Et les chercheurs sont optimistes, les résultats pourraient également ouvrir des opportunités pour développer de nouveaux médicaments contre des maladies comme l'insuffisance cardiaque et la maladie d'Alzheimer.
Science d'équipe
La recherche a nécessité un mariage de disciplines scientifiques et de domaines d'expertise, note le co-auteur principal Goutham Narla, M.D., Ph.D., chef de la division de médecine génétique au département de médecine interne de la U-M Medical School.
« C'est une illustration de la façon dont la collaboration et la science d'équipe peuvent résoudre certaines des questions comme celle-ci que les scientifiques se posent depuis de nombreuses années », explique Narla. « Résoudre la structure sans la connaissance biologique de la meilleure façon de l'appliquer contre le cancer, ne serait que la moitié de l'histoire. Et si nous activions simplement PP2A, tuant les cellules cancéreuses et ralentissant la croissance du cancer sans les données structurelles – ce serait être une très belle demi-histoire aussi. Mais en travaillant ensemble, nous avons maintenant une histoire sur la possibilité de droguer ce suppresseur de tumeur auparavant inébranlable. «
L'étude a été dirigée par les premiers auteurs Daniel Leonard, un M.D. et Ph.D. étudiant et membre du laboratoire de Narla lorsque la recherche était à Case Western Reserve et au Case Comprehensive Cancer Center, et chercheur Wei Huang, Ph.D., du laboratoire Taylor.
Il y a eu beaucoup d'activité et d'excitation ces dernières années autour du développement d'inhibiteurs de kinases – de petits composés moléculaires qui s'attaquent aux protéines kinases dont le dysfonctionnement est impliqué dans la croissance explosive et la prolifération des cellules cancéreuses. C'est-à-dire, désactiver le commutateur «on» du cancer, explique Leonard.
La nouvelle recherche s'attaque au cancer du côté opposé de l'équation, en activant l'interrupteur d'arrêt du cancer en stabilisant les phosphatases protéiques dont le dysfonctionnement supprime un frein clé à la croissance du cancer.
Dans l'article, les chercheurs spéculent sur la façon dont une combinaison des deux approches simultanément pourrait offrir un coup de poing un-deux encore plus puissant – ce qui pourrait aider à surmonter la capacité du cancer à évoluer pour contrecarrer une approche singulière.
La poche de reliure que nous avons identifiée fournit une rampe de lancement pour optimiser la prochaine génération de SMAP vers une utilisation en clinique – dans le cancer, et potentiellement d'autres maladies. «
Wei Huang, Université Case Western Reserve
La source:
Michigan Medicine – Université du Michigan
