Des chercheurs aux Pays-Bas, à Cuba et en Italie ont fait d'importantes découvertes sur la liaison médiée par les glucides de la protéine de pointe du coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2) pour héberger les récepteurs de lectine des cellules et héberger le microbiote pulmonaire.
Les résultats indiquent de nouvelles voies moléculaires impliquées dans l'infection par le SRAS-CoV-2, indépendamment de la liaison de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), qui utilisent des lectines hôtes et des signaux pour aider l'infection virale et exacerber la réponse immunitaire de l'hôte.
Selon Fabrizio Chiodo (Amsterdam UMC, Pays-Bas) et ses collègues, cette découverte inédite, inédite, pourrait conduire à la conception de nouvelles approches pour le traitement des infections bactériennes chez les patients atteints de COVID-19.
Une version pré-imprimée de l'article est accessible en bioRxiv *, tandis que l'article fait l'objet d'un examen par les pairs.
«Des angles nouveaux et inexplorés»
«L'appel immédiat à une recherche translationnelle dans le domaine de la pandémie de coronavirus (COVID-19) nécessite des angles nouveaux et inexplorés pour soutenir et contribuer à cet important problème de santé dans le monde», ont déclaré Chiodo et son équipe.
Le SARS-CoV-2 qui provoque COVID-19 accède aux cellules hôtes en utilisant une protéine de pointe glycosylée pour se lier au récepteur ACE2. Pourtant, au cours des premières étapes de l'infection, d'autres interactions hôte-pathogène médiées par les glucides peuvent jouer un rôle important, comme cela a été montré précédemment pour le VIH-1, la grippe et le SRAS-CoV, entre autres.
Les protéines virales glycosylées sont reconnues par divers récepteurs de liaison aux glucides de l'hôte, qui induisent des réponses immunitaires qui peuvent soit faciliter l'entrée virale, soit l'inhiber. Contrairement à la plupart des autres agents pathogènes, les virus ne possèdent généralement pas de mécanisme de glycosylation et utilisent plutôt le mécanisme des cellules hôtes pour se répliquer.
Les glycanes présents sur les protéines virales sont essentiels pour permettre l'accès aux protéases et aux anticorps de l'hôte. Les virus utilisent les récepteurs de liaison aux glucides comme moyen d'accéder aux cellules hôtes et à leur mécanisme de glycosylation comme moyen de cacher les épitopes immunogènes potentiels.
Il a également été démontré que les anticorps de faible affinité qui ciblent certaines protéines glycosylées virales contribuent à l'infection, et le profil de glycosylation de la protéine de pointe SARS-CoV-2 a récemment été décrit dans ce contexte.
Diagramme étiqueté du SRAS-CoV-2 montrant la glycoprotéine de pointe, la protéine membranaire, l'enveloppe, l'ARN. Crédits: lmt3d / Shutterstock
Des recherches sur les cellules rénales embryonnaires humaines (HEK293) ont révélé que le profil de N-glycosylation de cette protéine comprenait des glycanes riches en mannose et des oligosaccharides de type complexe à divers sites de glycosylation.
Améliorer la compréhension de la liaison médiée par les glucides du SARS-CoV-2
Pour mieux comprendre les récepteurs de liaison aux glucides qui peuvent permettre l'entrée virale et contribuer aux réponses immunomodulatrices, les chercheurs ont effectué des tests immunitaires en phase solide à l'aide de cellules HEK293 pour explorer les interactions entre la protéine de pointe et 12 récepteurs de lectine hôte impliqués dans l'induction et la modulation de l'immunité. réponses.
L'équipe a découvert que la protéine de pointe SARS-CoV-2 se liait spécifiquement à certains récepteurs de lectine qui sont exprimés sur les cellules myéloïdes telles que les cellules dendritiques et les macrophages. Les récepteurs étaient la molécule d'adhésion intercellulaire spécifique aux cellules dendritiques-3-Grabbing Non-integrin (DC-SIGN), la lectine de liaison au macrophage galactose (MGL), les lectines de type immunoglobuline de liaison à l'acide sialique (Siglec) – 9 et Siglec-10.
Pour mieux comprendre également comment le microbiote pulmonaire pourrait favoriser ou moduler l'infection virale, l'équipe a exploré les interactions entre la protéine de pointe et une gamme de Streptococcus pneumoniae polysaccharides et autres glycoconjugués microbiens.
Les chercheurs rapportent que la protéine de pointe s'est liée spécifiquement à deux S. pneumoniae sérotypes de polysaccharides. Il s'est également lié à un glycoconjugué sur Pseudomonas aeruginosa, une des principales causes d'infections aiguës nosocomiales et de pneumonie.
Quelles sont les implications de l'étude?
Les chercheurs affirment que, de façon intéressante, ils ont découvert que des épitopes spécifiques rhamnosylés dans le microbiote pulmonaire étaient un facteur discriminant pour la liaison aux protéines de pointe, fournissant potentiellement un lien entre la présence de certains microbiotes pulmonaires, l'infection par le SRAS-CoV-2 et la gravité de la maladie.
«Ces observations pourraient déclencher la conception de nouvelles approches thérapeutiques pour les co-infections bactériennes chez les patients COVID-19», suggère l'équipe.
« En conclusion, nous avons révélé de nouvelles interactions médiées par les glucides indépendantes de l'ACE2 avec des lectines immunomodulatrices exprimées sur les cellules myéloïdes, ainsi que des glycoconjugués du microbiote pulmonaire hôte », écrivent les chercheurs.
Ils suggèrent que ces nouvelles voies moléculaires qu'ils ont identifiées peuvent contribuer et conduire à la gravité de l'infection virale et, par la suite, à une réponse immunitaire et une inflammation exacerbées et incontrôlées.
« Ces résultats peuvent avoir des implications pour contrôler et comprendre les co-infections bactériennes, pour avoir une meilleure compréhension de la gravité de la maladie et pour ajouter des facteurs de risque chez les patients COVID-19 », ont déclaré Chiodo et son équipe. «Ensemble, ces données visent à ajouter différentes interactions médiées par les glucides dans l'image complexe et holistique de l'infection par le SRAS-CoV-2 et ses implications.»
