Une étude montre que les anticorps monoclonaux humains peuvent neutraliser efficacement le SRAS-CoV-2

Des chercheurs américains ont publié une preuve de concept sur l'efficacité des anticorps monoclonaux humains contre le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2) dans des conditions de laboratoire, ainsi que leur utilisation novatrice dans un modèle murin. L'étude est disponible sur le serveur de préimpression bioRxiv *.

La recherche fondamentale en virologie du SRAS-CoV-2 est de la plus haute importance pendant la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19); néanmoins, une compréhension suffisante des processus immunologiques fondamentaux et des réponses du corps est cruciale pour identifier et concevoir des options de traitement efficaces.

Certains rapports préliminaires ont révélé de puissantes propriétés inhibitrices du sérum inactivé des patients convalescents envers la réplication du SRAS-CoV-2, diminuant à son tour la gravité des symptômes des patients nouvellement infectés. Cela suggère que les anticorps monoclonaux peuvent s'avérer encore plus efficaces pour cette cause.

Le virus du SRAS-CoV-2 se lie aux récepteurs ACE2 sur une cellule humaine, le stade initial de l'infection au COVID-19. Crédit d'illustration: Kateryna Kon / Shutterstock

Anticorps monoclonaux humains comme solution potentielle

Les anticorps monoclonaux humains sont hautement spécifiques à une cible et relativement non toxiques. En utilisant l'affichage phagique (technique de laboratoire utilisée pour étudier les interactions protéine-ligand), un certain nombre d'anticorps monoclonaux humains puissants contre les virus émergents ont déjà été identifiés – y compris le SRAS-CoV qui a provoqué l'épidémie de SRAS d'origine en 2003.

Des anticorps monoclonaux ont également été développés pour le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) et les henipavirus transmis par des chauves-souris, qui étaient également très efficaces dans des modèles animaux. L'un d'entre eux a même été administré avec compassion à des humains exposés à des hénipavirus, et une évaluation ultérieure dans un essai clinique a été couronnée de succès.

La question pertinente au milieu de la pandémie de COVID-19 est de savoir si la même approche est possible pour le SRAS-CoV-2. Un groupe de chercheurs de la faculté de médecine de l'université de Pittsburgh, du laboratoire national de Galveston, de l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill et d'Abound Bio à Pittsburgh (États-Unis) ont cherché à apporter des réponses.

Recherche éclairée par les bibliothèques d'anticorps

Afin de générer des anticorps monoclonaux sûrs à forte affinité, ces auteurs ont construit huit vastes bibliothèques d'anticorps humains naïfs (plus d'un millier de clones chacune) en utilisant des cellules mononucléaires du sang périphérique d'un total de 490 individus obtenues bien avant la propagation mondiale du SRAS-CoV- 2.

Des stratégies assez complexes ont été mises en œuvre pour rechercher des candidats anticorps parfaits. Plus spécifiquement, quatre des bibliothèques étaient basées sur un seul domaine variable de chaîne lourde humaine (VH), où des régions déterminant la complémentarité d'autres bibliothèques ont été greffées afin de développer des anticorps ciblant SARS-CoV-2.

Un essai de microneutralisation et un essai de gène rapporteur de luciférase ont été utilisés pour évaluer l'activité des anticorps neutralisants. De plus, pour évaluer l'efficacité de la fraction IgG1 des anticorps in vivo, les chercheurs ont utilisé des souris transgéniques qui expriment le récepteur humain ACE2 utilisé par le nouveau coronavirus pour l'entrée cellulaire.

Pour mieux évaluer la capacité de développement des anticorps, leurs séquences ont été analysées en ligne et toute responsabilité potentielle a été exclue. De plus, une diffusion dynamique de la lumière et une chromatographie d'exclusion stérique ont été utilisées pour évaluer la propension à l'agrégation.

Activité puissante dans les modèles de laboratoire et animaux

En bref, les anticorps IgG1 ont montré une puissante activité neutralisante dans les deux tests de laboratoire susmentionnés. Plus important encore, il y avait des preuves évidentes de l'effet préventif des anticorps chez la souris.

« Ceci est le premier rapport de in vivo l'activité d'un anticorps monoclonal humain contre le SRAS-CoV-2 « , soulignent les auteurs de l'étude sur les implications de leurs résultats.

Fait intéressant, la région d'anticorps qui se lie à l'antigène ne présentait que plusieurs mutations somatiques par rapport aux gènes prédécesseurs de la lignée germinale les plus proches – ce qui suggère que ces anticorps pourraient être provoqués assez rapidement avec l'utilisation d'immunogènes basés sur le domaine de liaison au récepteur SARS-CoV-2.

« Cela contraste avec les anticorps anti-VIH largement neutralisants hautement mutés qui nécessitent de longs temps de maturation, sont difficiles à obtenir et leurs prédécesseurs germinaux ne peuvent pas lier les glycoprotéines natives de l'enveloppe du VIH », expliquent en outre les auteurs de l'étude.

Le trait semblable à la lignée germinale de l'anticorps monoclonal nouvellement identifié implique également qu'il possède des propriétés de développement exceptionnelles qui pourraient accélérer son développement pour la prévention et le traitement de COVID-19.

Valeur multiforme des anticorps monoclonaux

« La haute affinité / avidité et spécificité de l'anticorps monoclonal IgG1, ainsi que la neutralisation puissante du virus et les bonnes propriétés de développement, suggèrent son utilisation potentielle pour la prophylaxie et le traitement de l'infection par le SRAS-CoV-2 », disent les auteurs de l'étude.

Une forte concurrence avec l'ACE2 humain est également due à une certaine quantité de mimétisme, ce qui signifie que des mutations dans le domaine de liaison au récepteur peuvent également conduire à une entrée cellulaire inefficace et à une infection ultérieure.

Cependant, dans le cas peu probable de mutations qui diminueraient l'affinité de liaison de l'anticorps envers le domaine de liaison au récepteur susmentionné, un mélange de différents anticorps monoclonaux peut être utilisé.

« L'identification des anticorps monoclonaux neutralisants dans les jours suivant la disponibilité de la cible montre la valeur potentielle de grandes bibliothèques d'anticorps pour une réponse rapide aux virus émergents », concluent les auteurs.

Une approche du développement d'anticorps monoclonaux décrite dans cette étude pourrait également être utilisée pour sélectionner des épitopes adéquats pour les immunogènes vaccinaux, ainsi que pour un diagnostic rapide des infections par le SRAS-CoV-2 à l'avenir.

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.