Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de pré-impression, les chercheurs ont étudié comment les anticorps monoclonaux (MAb), S309 et AZD7442, réduisaient l’infection pulmonaire chez les souris infectées par la variante préoccupante (COV) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) d’Omicron.1 , BA.1.1 et BA.2 sous-lignées.
S309, le parent du Sotrovimab, est un MAb à réaction croisée contre le SRAS-CoV, tandis que l’AZD7442, cliniquement connu sous le nom d’Evusheld, est une combinaison des MAb AZD8895 et AZD1061. Alors que le S309 se lie à un épitope conservé sur le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la glycoprotéine de pointe (S) du SRAS-CoV-2, l’Evusheld se lie à des épitopes du motif de liaison au récepteur (RBM) sans chevauchement. Bien que des études antérieures aient rapporté que plusieurs AcM perdent leur pouvoir neutralisant contre les sous-lignées Omicron in vitroleurs effets in vivo sont inconnus.
Sommaire
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué la in vitro activité neutralisante des AcM S309, AZD8895, AZD1061 et AZD7442 contre les sous-lignées BA.1, BA.1.1 et BA.2 dans les cellules Vero-transmembrane sérine protéase 2 (TMPRSS2). À cette fin, ils ont utilisé des mAb avec des modifications cristallisables par fragments (Fc), S309-LS, AZD8895-YTE/TM, AZD1061-YTE/TM et AZD7442-YTE/TM, qui prolongent la demi-vie des anticorps chez l’homme et réduisent l’effecteur Fc. les fonctions.
Pour le in vivo études, ils ont utilisé les AcM S309-LS et AZD7442, avec uniquement les mutations TM (pas les mutations YTE). L’équipe de recherche a injecté par voie intrapéritonéale une dose de mAb de 200 μg dans des souris transgéniques de kératine humaine 18 (K18)-enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (hACE2) infectées par les sous-lignées BA.1, BA.1.1 ou BA.2, et a récolté des échantillons de sérum six jours post-infection (dpi) pour BA.2, et sept dpi pour BA.1.1 et BA.1. Notamment, toutes ces sous-lignées se répliquent rapidement dans les poumons des souris K18-hACE2.
Résultats
Par rapport à la souche ancestrale D614G SARS-CoV-2, l’incubation des anticorps S309-LS, AZD7442-YTE/TM et AZD8895-YTE/TM, AZD1061-YTE/TM avec la sous-lignée BA.1 a réduit leur in vitro puissance de neutralisation de 2,5 fois, 25 fois, 118 fois et 206 fois, respectivement.
Bien que S309-LS et AZD8895-YTE/TM aient été légèrement moins efficaces contre BA.1.1 que BA.1 in vitro, les auteurs ont observé une réduction de 1700 fois du pouvoir neutralisant de l’AZD1061-YTE/TM. Pourtant, la combinaison AZD7442-YTE/TM a montré une certaine activité inhibitrice contre le variant BA.1.1.
Globalement, S309 retenu in vitro pouvoir neutralisant contre les sous-lignées BA.1 et BA.1.1 mais avait réduit in vitro activité neutralisante contre BA.2, tandis que la combinaison AZD7442 a montré une activité neutralisante réduite mais certaine contre les trois lignées Omicron.
Chez les souris infectées par BA.1 et BA.1.1, le mAb S309-LS a réduit la charge virale dans les poumons et les cornets nasaux à sept jours par pouce par rapport aux souris du groupe témoin traitées avec l’isotype mAb. Les souris du groupe témoin K18-hACE2 présentaient une expression accrue de plusieurs cytokines et chimiokines, notamment le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), l’interféron-gamma (IFN-γ), l’interleukine-1-bêta (IL-1β), et l’interleukine 6 (IL-6). Cependant, les souris infectées par BA.1 ou BA.2 (mais pas BA.1.1) traitées avec le mAb AZD7442-TM présentaient une expression réduite des cytokines et des chimiokines pro-inflammatoires.
Malgré leur faible in vitro puissance de neutralisation contre toutes les sous-lignées Omicron, S309-LS et AZD7442-TM ont efficacement réduit la charge virale et les niveaux de cytokines dans les poumons des souris infectées. Le traitement au S309-LS a entraîné une réduction de 742 fois de l’acide ribonucléique (ARN) viral dans les poumons des souris infectées par BA.2 ; cependant, il n’a pas pu réduire la charge virale dans les cornets nasaux de ces souris.
Le traitement à l’AZD7442-TM a réduit la charge virale dans les poumons de 91 fois, 4 fois et > 100 000 fois chez les souris infectées par BA.1, BA.1.1 et BA.2, respectivement. Semblable au S309-LS, son effet protecteur est resté limité sur la charge virale dans les lavages nasaux des souris infectées, de la même manière que leurs MAb parents COV2-2196 et COV2-2130 ont montré moins de protection dans les lavages nasaux contre plusieurs COV du SRAS-CoV-2 .
Plusieurs études chez des primates non humains ont montré que les concentrations d’AcM dans les lavages nasaux sont d’environ 0,1 % de celles trouvées dans le sérum, rationalisant ainsi l’effet diminué de ces AcM dans ces tissus.
Pour l’AZD7442-TM, avec les modifications Fc, les réductions médiées par les anticorps des titres viraux pulmonaires étaient directement corrélées à son activité de neutralisation contre les sous-lignées Omicron. Pour S309-LS, les modifications de la puissance de neutralisation n’étaient pas linéairement corrélées aux modifications des titres viraux. Néanmoins, il a conféré une protection adéquate dans les poumons des souris infectées par BA.2 malgré une perte substantielle de l’activité neutralisante in vitro.
conclusion
L’étude s’appuie sur les récentes in vitro résultats des sous-lignées BA.1 et ont montré le niveau de protection conféré contre les trois sous-lignées Omicron en circulation par un traitement avec deux MAb, S309 et AZD7442-TM.
Les résultats ont montré que si S309-LS et AZD7442-TM conservaient une activité inhibitrice contre ces sous-lignées Omicron, leur altération in vitro le pouvoir de neutralisation n’a pas eu d’impact direct sur leur in vivo puissance et posologie en milieu clinique.
L’étude a également souligné que pour ces MAb, les fonctions effectrices Fc compensaient la perte de puissance de neutralisation contre les variants du SRAS-CoV-2 et fonctionnaient comme un mécanisme de protection in vivo.
Ainsi, malgré les pertes de puissance neutralisante en culture cellulaire, S309-LS ou AZD7442-TM ont empêché l’inflammation dans les poumons de souris infectées par des variants d’Omicron.
Dans l’ensemble, les expériences de l’étude ont remarquablement démontré comment les fonctions effectrices Fc pouvaient contribuer à la résilience de certains mAb contre Omicron et d’autres COV.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
