Dans un récent Revues Nature Immunologie étude de journal, les chercheurs évaluent le rôle des pièges extracellulaires de neutrophiles (NET) dans les troubles systémiques auto-immuns et auto-inflammatoires.
Étude: Pièges extracellulaires à neutrophiles dans les maladies systémiques auto-immunes et auto-inflammatoires. Crédit d’image : Luca9257 / Shutterstock.com
Sommaire
Arrière plan
Des recherches récentes ont montré que les neutrophiles, en particulier les NET libérés lors de l’activation, jouent un rôle essentiel dans l’apparition et la progression des troubles auto-immuns systémiques et dans le développement de réponses inflammatoires complexes qui causent des lésions organiques.
Les auto-antigènes peuvent être modifiés et présentés au système immunitaire adaptatif en raison de la mort dérégulée des cellules neutrophiles. La complexité de la biologie des neutrophiles et sa dérégulation peuvent désormais être mieux comprises grâce aux nouvelles technologies qui permettent de meilleures évaluations des neutrophiles.
Les TNE dans les maladies auto-immunes systémiques
Dans les maladies auto-immunes systémiques, le système immunitaire ne peut pas faire la distinction entre le soi et le non-soi et réagit ensuite à plusieurs tissus et organes, y compris les articulations, les reins et les vaisseaux sanguins, et les endommage.
De nombreuses études ont lié les neutrophiles à la pathogenèse de l’auto-immunité systémique. Dans les modèles de maladies humaines et animales, ces cellules immunitaires sont fréquemment situées dans les zones d’inflammation tissulaire où elles soutiennent la réponse inflammatoire.
En particulier, la formation de NET a attiré l’attention en raison de leur association avec l’auto-immunité. De nombreux auto-antigènes générés par les neutrophiles dans les TNE, notamment l’acide désoxyribonucléique (ADN) double brin, les peptides citrullinés, les histones, la myéloperoxydase (MPO) et la protéinase 3 (PRTN3), sont connus pour être attaqués par le système immunitaire adaptatif observé dans les maladies systémiques. auto-immunité.
Lupus érythémateux disséminé (LED)
Le LES est une maladie auto-immune systémique à forte réponse à l’interféron de type I qui présente une autoréactivité élevée contre les acides nucléiques et d’autres composants nucléaires et intracellulaires. La peau, les articulations synoviales, les reins, les poumons, les vaisseaux sanguins et le cœur sont quelques-uns des nombreux organes touchés par cette vaste inflammation, ce qui en fait la maladie auto-immune systémique classique.
Au fur et à mesure que l’état s’aggrave, l’expression des gènes spécifiques aux neutrophiles s’enrichit dans les populations de neutrophiles des patients atteints de LES par rapport aux témoins sains. De plus, les neutrophiles des personnes atteintes de LED ont un métabolisme oxydatif aberrant, une apoptose accrue et une clairance phagocytaire réduite.
Par rapport aux NET fabriqués à partir de neutrophiles de densité normale, les granulocytes de faible densité (LDG) d’individus atteints de LES montrent une propension plus élevée à produire des NET ex vivo. Ils ont des concentrations plus élevées d’auto-antigènes modifiés et de molécules immunostimulatrices.
La polyarthrite rhumatoïde
En tant que maladie auto-immune systémique la plus courante, la polyarthrite rhumatoïde met à rude épreuve à la fois le patient et la société. En plus d’affecter fréquemment les tissus extra-articulaires comme les poumons et le système vasculaire, cette affection cible spécifiquement les articulations synoviales qui, si elles ne sont pas traitées de manière adéquate, peuvent entraîner une invalidité considérable.
Étant donné que les neutrophiles produisent des enzymes telles que la peptidylarginine déiminase 4 (PAD4) qui catalysent la conversion de l’arginine en citrulline, ils constituent une source clé d’antigènes citrullinés. Particulièrement dans les phases initiales de la maladie, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont une abondance de neutrophiles dans leurs articulations enflammées qui pourraient produire localement des TNE.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont des quantités élevées de TNE dans leur sang, qui sont corrélées avec les niveaux d’anticorps anti-protéine citrullinée (ACPA) et d’autres marqueurs inflammatoires systémiques.
Neutrophiles dans l’auto-inflammation systémique
Les réponses inflammatoires impliquent principalement des cellules immunitaires innées, telles que les neutrophiles, qui sont la principale cause de troubles auto-inflammatoires. Des études récentes suggèrent que la distinction précise entre l’auto-inflammation et l’auto-immunité peut être difficile. Au lieu de deux événements distincts, ces processus peuvent être les extrêmes d’un spectre inflammatoire.
Déficit en adénosine désaminase 2
L’adénosine désaminase 2 (ADA2) est une protéine responsable de la dégradation de l’adénosine extracellulaire et est principalement exprimée par les cellules myéloïdes. Le déficit en adénosine désaminase (DADA2) est caractérisé par une vascularite monogénique provoquée par une mutation biallélique du gène ADA2.
DADA2 a une gamme variée de manifestations cliniques, y compris la vascularite et l’auto-inflammation. De plus, en raison de l’activité protéique plus faible de la mutation ADA2, les niveaux d’adénosine extracellulaire augmentent, ce qui peut entraîner le développement de NET en se liant aux récepteurs d’adénosine des neutrophiles A1 et A3.
Les personnes souffrant de DADA2 ont également des niveaux plus élevés de LDG circulants, qui peuvent former des TNE. Par rapport aux NET obtenus à partir de témoins sains, ces NET amènent les macrophages à créer davantage de produits chimiques inflammatoires, tels que le facteur de nécrose tumorale (TNF), qui peuvent être dus à des variations de la composition moléculaire des NET.
Syndrome PAPA
L’arthrite pyogénique, le syndrome de pyoderma gangrenosum et l’acné (PAPA) peuvent se manifester de plusieurs façons, y compris l’arthrite impliquant l’accumulation articulaire stérile de neutrophiles. Cette condition est couramment diagnostiquée chez les enfants.
Plusieurs études ont noté une production accrue de NET et une clairance réduite de NET dans les neutrophiles de patients atteints du syndrome PAPA. De plus, par rapport aux niveaux de neutrophiles chez les témoins sains, les neutrophiles chez les patients atteints du syndrome PAPA répondent plus vigoureusement à l’interleukine 1 (IL-1). L’incubation de ces neutrophiles avec l’anakinra, un antagoniste des récepteurs de l’IL-1, peut supprimer la formation de NET.
Des restes de NET qui ont infiltré la peau et sont liés à des cytokines inflammatoires et à des réponses transcriptionnelles accrues des neutrophiles ont été trouvés dans des biopsies cutanées de patients atteints du syndrome PAPA. Dans l’ensemble, un lien entre l’IL-1 et les réponses dérégulées des neutrophiles dans la pathogenèse du syndrome PAPA a été rapporté.
conclusion
L’étude actuelle rapporte que les neutrophiles ont une fonction importante dans diverses maladies inflammatoires. En ciblant les tissus pour favoriser un environnement inflammatoire et produire des néoépitopes, les neutrophiles jouent un rôle crucial dans l’apparition et la progression des maladies auto-immunes.
