Dans une étude récente publiée dans BMJles chercheurs ont effectué une analyse de randomisation mendélienne à deux échantillons pour étudier les associations entre la suppression génétiquement mandatée (via un biomarqueur de substitution) de la phosphodiestérase 5 (PDE5), une cible pharmacologique reconnue pour la dysfonction érectile, la fertilité, le bien-être subjectif et le comportement sexuel.
Sommaire
Arrière-plan
La fécondité diminue dans de nombreux pays et l’amélioration des performances sexuelles pourrait contribuer à inverser cette tendance. La dysfonction érectile et l’hypertension pulmonaire sont généralement traitées avec des agents inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 tels que le vardénafil, le sildénafil, l’avanafil et le tadalafil. Des niveaux élevés de guanosine monophosphate cyclique (GMP) améliorent la relaxation des muscles lisses vasculaires et la vasodilatation, améliorant ainsi le flux sanguin vers l’organe pénien et l’adéquation ventilation-perfusion via l’inhibition de la PDE5. Les essais cliniques randomisés fournissent des données cruciales sur l’efficacité thérapeutique, la sécurité et les effets secondaires des médicaments. Cependant, une utilisation à court terme ne permet pas d’étudier les résultats à long terme.
Des recherches plus approfondies sont nécessaires pour améliorer la compréhension des effets de l’inhibition de la PDE-5 sur la fertilité et le bien-être, car les agents inhibiteurs de la PDE-5 sont disponibles sans ordonnance dans des pays comme le Royaume-Uni (Royaume-Uni). La randomisation mendélienne est une stratégie épidémiologique alternative pour améliorer les inférences causales dans les modèles de recherche observationnelle qui permet l’attribution aléatoire de variations génétiques prédisant un trait spécifique à la conception.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué les effets de la phosphodiestérase-5 sur la fertilité, le bien-être subjectif et le comportement sexuel des hommes.
L’étude a analysé les données récapitulatives sur les associations génomiques chez les hommes européens provenant des ensembles de données du Consortium international pour la pression artérielle (n = 757 601) et de la biobanque britannique (n = 211 840). L’intervention de l’étude consistait en une inhibition génétique de la phosphodiestérase-5. Les mesures des résultats étaient le nombre de partenaires sexuels, le nombre d’enfants engendrés, la probabilité de ne jamais avoir eu de relations sexuelles et le bien-être subjectif.
Les chercheurs ont effectué une randomisation cis-mendélienne pour évaluer les effets de l’inhibition génomique de la phosphodiestérase-5 sur la fertilité, le comportement sexuel et le bien-être subjectif. L’équipe a principalement analysé les hommes, avec des études secondaires menées sur des femmes pour déterminer si les relations déterminées étaient associées à la présence du pénis (l’inhibition de la phosphodiestérase-5 peut faciliter l’érection du pénis).
L’équipe a dérivé des estimations du lien entre la pression artérielle et les variations à partir d’analyses d’association génomique liées à la pression artérielle de type diastolique. Les études d’association pangénomique (GWAS) sur la pression artérielle de type diastolique ont inclus 757 601 participants européens des deux sexes provenant de 77 groupes de la Biobanque du Royaume-Uni et du Consortium international pour la pression artérielle. Les chercheurs ont ajusté les groupes en fonction de l’âge, de l’indice de masse corporelle (IMC) et du sexe et ont corrigé l’échantillon de la biobanque du Royaume-Uni en fonction de la consommation de drogues. La même étude a fourni des estimations d’association génomique pour la pression artérielle de type diastolique afin d’effectuer une analyse de sensibilité. La recherche d’association à l’échelle du génome de la biobanque Elsworth du Royaume-Uni (n = 209 872) a fourni des données sur les résultats des variantes sur le nombre de descendants engendrés.
Résultats
Les chercheurs ont identifié cinq variations génétiques susceptibles de supprimer la phosphodiestérase-5. La version principale estimait une valeur de pression artérielle de type diastolique inférieure de 0,2 mm au mercure, et une valeur statistique F de 26 a été obtenue, indiquant une probabilité de biais instrumental minimale. Des études de contrôle positif ont révélé une association de randomisation mendélienne entre l’inhibition génomique de la phosphodiestérase-5 et l’hypertension pulmonaire et la dysfonction érectile.
L’inhibition génétiquement indirecte de la phosphodiestérase-5 était liée au fait que les hommes avaient 0,3 enfants de plus (taux de fausse découverte ajusté) lorsqu’ils étaient montés à l’impact estimé sur la réduction de la pression artérielle de type diastolique de 100,0 mg de sildénafil (5,50 mm de Hg). Cette relation n’a cependant pas été détectée chez les femmes. Dans l’analyse de colocalisation, la deuxième hypothèse de recherche, c’est-à-dire une variante génétique causale pour le premier trait mais pas pour le deuxième, a montré une probabilité de 91 %, ce qui indique que la puissance statistique des résultats était insuffisante pour déterminer si l’association observée était due. à la présence de variantes causales partagées ou de variantes en déséquilibre de liaison (LD, c’est-à-dire pléiotropie horizontale).
Les chercheurs n’ont trouvé aucun lien entre l’inhibition génomique de la phosphodiestérase-5 et les partenaires sexuels masculins, la probabilité d’avoir des rapports sexuels ou le bien-être auto-documenté. Les résultats des études de sensibilité utilisant la pression artérielle systolique et les estimations de randomisation mendélienne étaient comparables.
L’étude n’a également découvert aucun lien entre l’inhibition génétiquement estimée de la phosphodiestérase et le nombre de descendants des hommes, à l’exception du lien le plus faible avec la pression artérielle de type diastolique. Après avoir contrôlé tout biais pléiotropique grâce à la randomisation cis-mendélienne, les résultats de l’étude principale sont restés similaires, indiquant que les variations génétiques pourraient ne pas expliquer la variance cliniquement significative des résultats liés à la santé.
Conclusion
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour valider cela et éviter d’encourager l’utilisation d’inhibiteurs de la PDE5, qui peuvent avoir des effets indésirables tels que la perte de la vue. Une utilisation incorrecte peut également entraîner une hypotension et des érections mal programmées. Les inhibiteurs de la PDE5 peuvent augmenter la fertilité chez les hommes atteints de dysfonction érectile.
