Dans un article récent publié dans Science, des chercheurs ont examiné des études cliniques sur les avantages des médicaments à base de glucagon-like peptide-1 (GLP-1) au-delà du contrôle glycémique et du poids.
Étude: Les bénéfices des médicaments GLP-1 au-delà de l’obésitéCrédit photo : KK Stock/Shutterstock.com
Sommaire
Introduction
Les médicaments GLP-1, utilisés principalement pour traiter l’obésité et le diabète, réduisent l’inflammation indirectement par la perte de poids, l’activation du récepteur neuronal GLP-1 (GLP-1R) et directement par l’activation des cellules T.
Les récepteurs du glucagon, présents dans les hépatocytes et les cellules rénales, pourraient offrir d’autres avantages, en réduisant peut-être l’incidence des maladies métaboliques du foie et de la maladie rénale diabétique.
Ils sont étudiés pour les maladies neurologiques et psychiatriques, et leur efficacité dans les essais cliniques pourrait élargir la gamme des indications thérapeutiques qui bénéficient de la thérapie GLP-1.
À propos de l'article
Dans le présent article, les chercheurs discutent des applications potentielles des médicaments GLP-1, autres que la réduction de poids.
Avantages cardiovasculaires, hépatiques et rénaux des médicaments GLP-1
Les médicaments GLP-1, principalement des peptides acylés comme le sémaglutide et le liraglutide, ont des effets pléiotropes au-delà de la gestion du poids et de la glycémie, notamment la prévention des maladies rénales et cardiaques. Leurs actions dans la réduction de l'inflammation systémique ont des implications importantes pour les futures applications cliniques et le développement de médicaments.
Le sémaglutide réduit les maladies rénales et la mortalité cardiovasculaire de 24 % chez les patients atteints de diabète de type 2. Dans les modèles animaux de lésions rénales, l'augmentation ou la diminution de la signalisation du récepteur GLP-1 améliore ou détériore la fonction rénale.
Cependant, les connaissances actuelles sur les actions du peptide de type glucagon-1 dans les voies rénales sont insuffisantes. Dans les reins des rongeurs et des humains, les récepteurs du GLP-1 sont présents dans les muscles lisses vasculaires plutôt que dans l'épithélium glomérulaire ou les tubules.
Par conséquent, les mécanismes sous-jacents à l’impact des médicaments à base de glucagon-like peptide-1 sur les reins sont inconnus.
Les essais cliniques et la recherche sur les animaux soutiennent l'utilisation du médicament GLP-1 pour traiter les maladies hépatiques métaboliques. Le sémaglutide est actuellement en phase 3 d'essais cliniques. Cependant, les hépatocytes n'expriment pas le GLP-1R, ce qui rend difficile l'appréciation de ses avantages pour la santé du foie.
Des études précliniques indiquent que des populations rares de cellules intrahépatiques exprimant le GLP-1R, en particulier les cellules endothéliales et les cellules T, contribuent aux bénéfices thérapeutiques.
Les médicaments à base de GLP-1 présentent des avantages non métaboliques pour le système cardiovasculaire, comme la prévention de l'ischémie myocardique et le maintien de la fonction cardiaque après une lésion. Ces activités ne sont pas affectées par la régulation du glucose ou la perte de poids.
Les agonistes du GLP-1 à action prolongée peuvent réduire les accidents vasculaires cérébraux non mortels, l’infarctus du myocarde, l’athérosclérose et la mortalité cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète de type 2 et d’obésité.
Le sémaglutide peut également aider les patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Les bénéfices indirects comprennent une baisse de la pression artérielle, une réduction des lipoprotéines athérogènes, une meilleure gestion de la glycémie et une perte de poids.
Des essais cliniques sont en cours chez des personnes atteintes d’une maladie artérielle périphérique ; cependant, les processus impliquant l’activation du GLP-1R, la réduction athéroscléreuse et l’amélioration du flux sanguin ne sont pas clairs.
Autres utilisations des médicaments à base de peptide-1 de type glucagon
La signalisation du récepteur GLP-1 est cruciale dans la neuroinflammation et la neurodégénérescence après des lésions cérébrales, un accident vasculaire cérébral ou des maladies neurodégénératives.
Des études cliniques ont exploré l'efficacité thérapeutique du médicament GLP-1 exénatide dans la maladie de Parkinson, avec des résultats contradictoires. Les agonistes du GLP-1, tels que le tirzépatide et le sémaglutide, ont été associés à des taux plus faibles de déficience cognitive chez les personnes atteintes de diabète de type 2 ou d'obésité.
L’utilisation croissante de ces médicaments a suscité des inquiétudes quant à leur capacité à influencer les résultats des maladies du système nerveux central (SNC), notamment la dépression, la consommation excessive de drogues et d’alcool, les comportements compulsifs et les pensées suicidaires.
Selon des études, le médicament sémaglutide réduit les pensées suicidaires par rapport à d’autres médicaments visant à perdre du poids et à réduire la glycémie.
De plus, les dossiers médicaux de TriNetx montrent une diminution des taux de troubles incidents ou récurrents liés à la consommation de marijuana chez les personnes atteintes de diabète de type 2, de surpoids ou d'adiposité par rapport aux médicaments de perte de poids ou de réduction de la glycémie de type autre que le peptide-1 de type glucagon.
Malgré les preuves anecdotiques d'une diminution de la consommation d'alcool avec les médicaments à base de peptide de type glucagon-1, les études randomisées ne sont pas claires. Les personnes traitées au dulaglutide ont présenté une consommation d'alcool plus faible ; cependant, celles atteintes de troubles liés à la consommation d'alcool et randomisées pour recevoir de l'exénatide une fois par semaine pendant 26 semaines n'ont montré aucune réduction de la consommation excessive d'alcool.
Ces résultats ont conduit au lancement de plusieurs études contrôlées randomisées pour étudier l’utilité thérapeutique des médicaments à base de glucagon-like peptide-1 dans diverses maladies.
L'agonisme du GLP-1R diminue l'inflammation dans l'intestin grêle et le gros intestin en le sécrétant lorsque les cellules L entéroendocrines répondent à une infection ou à des lésions tissulaires.
Il est prédominant dans les lymphocytes intraépithéliaux intestinaux (IEL) et les cellules T épuisées du système immunitaire. L'IEL-GLP-1R est essentiel à l'activité anti-inflammatoire locale et systémique.
D’après les résultats, les médicaments GLP-1 peuvent être bénéfiques pour les systèmes cardiovasculaire et rénal tout en favorisant la perte de poids, la gestion glycémique, la neurocognition, la fonction intestinale, l’inflammation du foie, la consommation d’alcool et les idées suicidaires.
Les médicaments peuvent également améliorer la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, les problèmes de toxicomanie, le comportement compulsif, réduire l’infarctus du myocarde, l’athérosclérose, les maladies métaboliques du foie et les maladies rénales diabétiques.
L’association de ces médicaments avec des médicaments antagonistes du GIPR, des agonistes des récepteurs du glucagon, des agonistes du GLP-2R ou des agonistes des récepteurs de l’amyline pourrait améliorer leurs bienfaits.
