L'augmentation des niveaux de produits chimiques naturellement produits dans le corps, appelés endocannabinoïdes, pourrait contrecarrer la nature hautement addictive des opioïdes tels que la morphine et l'oxycodone tout en maintenant la capacité des médicaments à soulager la douleur, selon les enquêteurs de Weill Cornell Medicine travaillant avec des chercheurs du Center for Youth Mental. Santé au NewYork-Presbyterian. Les endocannabinoïdes se lient aux récepteurs cannabinoïdes dans tout le corps qui régulent les activités, telles que l'apprentissage et la mémoire, les émotions, le sommeil, la réponse immunitaire et l'appétit.
Les opioïdes prescrits pour contrôler la douleur peuvent créer une dépendance, car non seulement ils atténuent la douleur, mais ils produisent également un sentiment d'euphorie. L'étude préclinique, publiée le 29 novembre dans Science Advances, pourrait conduire à un nouveau type de traitement qui pourrait être pris avec un régime aux opioïdes pour réduire uniquement l'aspect récompense des opioïdes.
En 2023, l’abus ou la surconsommation d’opioïdes a été responsable de plus de 80 000 décès, alimentant une crise nationale, selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis. Les drogues obtenues illégalement sont finalement responsables de nombreux décès, mais pas de tous.
Lorsqu’une personne subit une intervention chirurgicale et prend des opioïdes pour gérer la douleur, il y a toujours un risque de développer une dépendance à ces médicaments. »
Dr Francis Lee, auteur principal, président du département de psychiatrie de Weill Cornell Medicine et psychiatre en chef du New York-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center
Le co-auteur principal est le Dr Anjali Rajadhyaksha, professeur adjoint de recherche en neurosciences en pédiatrie à Weill Cornell Medicine et directeur du Center for Substance Abuse Research à la Lewis Katz School of Medicine de Temple University. La première auteure, la Dre Arlene Martinez-Rivera, était instructrice dans le laboratoire du Dr Rajadhyaksha au moment de l'étude et est maintenant professeure adjointe à la Katz School of Medicine.
Un point de vue différent
Aucun des chercheurs n’étudiait les opioïdes lorsqu’ils ont lancé ce projet. Le Dr Lee étudiait le rôle des endocannabinoïdes dans la peur et l'anxiété. À côté, le Dr Rajadhyaksha étudiait des modèles murins de dépendance à la cocaïne. Ils ont décidé de travailler ensemble lorsque des rapports dans la littérature ont suggéré que le système opioïde pourrait potentiellement interagir avec le réseau complexe de produits chimiques et de récepteurs du système endocannabinoïde.
Tout comme les opioïdes stimulent le système de récompense du cerveau pour qu'il libère de la dopamine, les endocannabinoïdes naturels et les médicaments apparentés, tels que le tétrahydrocannabinol (THC), la substance présente dans la marijuana qui produit un « high », le font également. Bien qu’ils aient des effets similaires, les endocannabinoïdes et le THC agissent tous deux via des récepteurs cannabinoïdes et les opioïdes interagissent avec différents récepteurs.
Étonnamment, les résultats bouleversent également le dogme central dans le domaine des opioïdes selon lequel la combinaison d’endocannabinoïdes et d’opioïdes devrait exacerber les comportements addictifs de manière synergique. « Comme nous n'étions pas tous les deux membres du domaine des opioïdes, nous avons eu l'idée contre-intuitive qu'un système pourrait en fait empêcher l'autre système d'avoir des effets sur la récompense », a déclaré le Dr Lee, qui est également professeur de neurosciences à l'Institut. Institut de recherche sur le cerveau et l'esprit de la famille Feil à Weill Cornell Medicine.
Interaction surprenante des systèmes de récompense
Partant de cette idée, le Dr Martinez-Rivera a testé l’augmentation des deux principaux endocannabinoïdes – d’abord l’anandamide (AEA), puis le 2-AG – chez la souris. « Au début, nous avons obtenu de nombreux résultats négatifs en étudiant l'AEA, et nous allions en fait abandonner le projet », a-t-elle déclaré. « Mais ensuite nous sommes passés au 2-AG et avons obtenu des résultats positifs. » L'augmentation des niveaux de 2-AG neutralise les propriétés gratifiantes des opioïdes, atténuant les comportements associés à la dépendance aux opioïdes, tout en contrôlant la douleur dans un modèle murin.
Les chercheurs ont utilisé un produit chimique appelé JZL184 qui empêche la dégradation du 2-AG, augmentant ainsi le niveau de cet endocannabinoïde dans le cerveau. Dans des tests distincts, l’équipe a constaté moins de comportements associés à la dépendance lorsque les souris étaient traitées avec une faible dose de JZL184 avant de recevoir de la morphine ou de l’oxycodone.
Dans les tests de douleur, les souris traitées avec JZL184 semblaient toujours ressentir les effets analgésiques de la morphine et de l'oxycodone. « Cela suggère que les endocannabinoïdes et les opioïdes pourraient ne pas agir ensemble dans les zones du cerveau et de la moelle épinière impliquées dans l'analgésie », a déclaré le Dr Rajadhyaksha. « En revanche, leur interaction dans les régions du cerveau participe à une diminution de la récompense et de la dépendance. »
Des expériences supplémentaires ont montré que le 2-AG exerce son effet via le récepteur cannabinoïde CB1 dans la zone tegmentale ventrale, un groupe de neurones du mésencéphale qui joue un rôle clé dans la récompense et la motivation. L’augmentation des niveaux de 2-AG a également réduit la signalisation de la dopamine, un élément clé du système de récompense.
« C'est l'un des premiers exemples montrant que l'engagement du système endocannabinoïde peut avoir un effet antagoniste sur un autre système de récompense, dans ce cas, le système opioïde », a déclaré le Dr Rajadhyaksha.
Des médicaments potentiels comme le JZL184 sont actuellement testés dans le cadre d'essais cliniques en tant que traitements possibles des troubles anxieux. Le Dr Lee est donc optimiste quant au calendrier pour les tester en association avec des opioïdes pour la gestion de la douleur chez les humains. « Nous y réfléchissons méthodiquement et travaillons à traduire ces résultats précliniques pour aider les patients », a déclaré le Dr Lee.
