L'inhibition d'une protéine de signalisation immunitaire appelée TLR7 pourrait aider à préserver la couche protectrice entourant les fibres nerveuses du cerveau pendant la maladie d'Alzheimer et le vieillissement ordinaire, suggère une étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine.
La plupart des fibres nerveuses des vertébrés sont enveloppées dans des gaines constituées en grande partie d'une protéine appelée myéline, qui protège les fibres et améliore considérablement l'efficacité de leur conduction du signal. La destruction des gaines de myéline – démyélinisation – peut survenir dans le contexte d’une inflammation cérébrale et entraîner des problèmes cognitifs, moteurs et autres problèmes neurologiques. Le phénomène est observé dans la sclérose en plaques (SEP), la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et d'autres maladies neurologiques, ainsi que dans le vieillissement ordinaire.
Les troubles liés à la démyélinisation montrent souvent des différences entre les sexes, et dans l'étude publiée le 28 novembre dans Science, les chercheurs ont recherché les mécanismes sous-jacents de la démyélinisation qui pourraient aider à expliquer ces différences. Leurs expériences sur des modèles murins de la maladie d'Alzheimer ont révélé que le TLR7 était un moteur de la démyélinisation inflammatoire, en particulier chez les hommes, mais ont également montré que l'élimination ou l'inhibition de cette protéine immunitaire pouvait protéger contre la démyélinisation chez les hommes et les femmes.
Nos résultats ont des implications cliniques potentielles et mettent en valeur la nécessité de prendre en compte les différences entre les sexes dans les études sur les maladies neurologiques sexistes telles que la maladie d'Alzheimer.
M. Li Gan, auteur principal d'étude, directeur de l'institut de recherche sur la maladie d'Alzheimer d'Helen et Robert Appel et du professeur distingué Burton P. et Judith B. Resnick en maladies neurodégénératives à l'institut de recherche sur le cerveau et l'esprit de la famille Feil, Weill Cornell Medicine
Le premier auteur de l'étude est le Dr Chloe Lopez-Lee, associée de recherche postdoctorale au laboratoire Gan.
Près des deux tiers des patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont des femmes, et le fait que les femmes vivent en moyenne plus longtemps que les hommes n'explique pas pleinement cet écart. Les femmes représentent également près des quatre cinquièmes des cas de SEP, dans lesquels la démyélinisation occupe une place très importante. La maladie de Parkinson, quant à elle, présente une démyélinisation mais touche principalement les hommes. Les mécanismes sous-jacents à ces différences entre les sexes sont largement inconnus.
Dans l'étude, les chercheurs ont montré que chez les souris plus âgées, les femelles sont plus sensibles que les mâles à une forme de démyélinisation induite chimiquement, montrant des anomalies de démyélinisation et de mouvement plus graves, tandis que les jeunes souris présentent des effets plus légers, sans différence entre les sexes. À l’aide d’un modèle de souris spécial conçu pour étudier les contributions des hormones sexuelles par rapport aux chromosomes sexuels, l’équipe a détaillé les modifications génétiques dans différentes cellules cérébrales, telles que les cellules productrices de myéline appelées oligodendrocytes, avant, pendant et après la démyélinisation. Ces changements étaient cohérents avec les différences de démyélinisation observées, les hormones sexuelles et les chromosomes sexuels jouant des rôles différentiels. Les chercheurs ont observé l’existence de multiples mécanismes sexistes expliquant la vulnérabilité des femmes à la démyélinisation dans ce modèle, notamment une absorption plus robuste de la myéline par les cellules immunitaires masculines, tandis qu’une perte de myéline plus importante chez les femmes.
Les scientifiques ont ensuite examiné la démyélinisation chez des souris conçues pour développer une accumulation anormale de protéine tau dans les cellules cérébrales, semblable à la maladie d'Alzheimer, combinée à la variante du gène APOE4, un facteur de risque génétique majeur pour la maladie d'Alzheimer. Ils ont découvert que les souris mâles présentaient une démyélinisation plus grave et des réponses inflammatoires accrues, notamment des réponses à l'interféron généralement utilisées par l'organisme pour combattre les infections.
« Les relations entre le sexe biologique et les vulnérabilités aux maladies sont profondément nuancées : tant que nous n'aurons pas découvert les mécanismes qui sous-tendent ces relations, nous ne pourrons pas comprendre pleinement ces maladies », a déclaré le Dr Lopez-Lee.
Les chercheurs ont finalement retracé les réponses de l'interféron masculines au TLR7, un gène situé sur le chromosome X. La suppression du gène TLR7 a éliminé la réponse excessive à l'interféron chez les souris mâles plus âgées et a réduit la démyélinisation induite chimiquement et le dysfonctionnement moteur associé chez les mâles et les femelles plus âgés. De plus, un composé qui inhibe l'activité de TLR7 a diminué la démyélinisation et a protégé contre la paralysie des membres postérieurs induite par la protéine Tau dans un autre modèle de souris avec des agrégats de protéines Tau liés à la MA.
Ces résultats mettent en évidence le rôle critique de TLR7 dans la démyélinisation sexuelle et suggèrent que l'inhibition de TLR7 pourrait être une stratégie prometteuse pour prévenir la démyélinisation dans la maladie d'Alzheimer et éventuellement dans d'autres troubles cérébraux. L'équipe de recherche travaille actuellement au développement d'un inhibiteur TLR7 perméable au cerveau plus sélectif pour des tests plus approfondis, a déclaré le Dr Gan.
Plus largement, les chercheurs pensent qu’une compréhension plus approfondie des différences entre les sexes dans les mécanismes de la maladie ouvre de nouvelles voies passionnantes pour développer des traitements ciblés et personnalisés pour les deux sexes.
