Une nouvelle préimpression traite de la caractérisation des phénotypes des neutrophiles dans le but de fournir des biomarqueurs pouvant prédire une maladie grave chez les patients hospitalisés pour une maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Étude : La caractérisation longitudinale des neutrophiles circulants révèle des phénotypes distincts associés à la gravité de la maladie chez les patients hospitalisés COVID-19. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock
Une version préimprimée de l’étude est disponible sur le site bioRxiv* serveur pendant que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.
Sommaire
Fond
Il a été rapporté que les neutrophiles étaient hyperactivés dans les cas graves de COVID-19, et certains scientifiques pensent que ce phénomène indique que ces cellules sont étroitement impliquées dans le mécanisme sous-jacent de la maladie.
Les neutrophiles reconnaissent les agents pathogènes via des récepteurs opsoniques, y compris les récepteurs Fc, indiquant que les réponses des neutrophiles sont affectées par la maladie. Les neutrophiles reconnaissent les complexes antigène-anticorps, qui peuvent être importants dans les réponses effectrices ultérieures.
Les neutrophiles peuvent éliminer les agents pathogènes liés aux anticorps directement dans un processus appelé phagocytose des neutrophiles dépendante des anticorps (ADNP). Alternativement, ils subissent une NETose, un programme dédié de mort cellulaire dans lequel les neutrophiles libèrent leur chromatine de manière extracellulaire sous forme de toile, modifiée par des protéines antimicrobiennes et hautement réactives telles que la myéloperoxydase, pour former des pièges extracellulaires à neutrophiles (NET).
La NETose qui se produit dans les cancers, les infections virales et la thrombocytopénie induite par l’héparine est principalement due aux interactions entre les anticorps et les récepteurs Fc, modulées par des facteurs tels que l’isotype de l’anticorps et le type de sucres attachés à l’antigène. Dans COVID-19, les TNE peuvent être impliquées dans les crises cardiaques et les événements immunothrombotiques.
Des études antérieures indiquent que les modèles de traduction des protéines et les profils d’expression génique chez les patients COVID-19 hospitalisés qui reflètent l’activation et la dégranulation des neutrophiles sont des marqueurs de risque de mortalité.
Le présent article décrit une étude des neutrophiles sanguins d’un grand groupe de ces patients en utilisant plusieurs méthodes pour délimiter la réponse dynamique des neutrophiles au coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
Qu’a montré l’étude ?
Les résultats ont montré que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) était lié à la créatinine, à la protéine C réactive (CRP), à la lactate déshydrogénase et aux D-dimères, tous des réactifs en phase aiguë. L’ANC était également fortement corrélé avec le risque d’intubation, augmentant du jour 0 au jour sept.
Le virus provoque une réponse d’interféron robuste, à la fois IFNγ et IFN-α, ainsi qu’une production de cytokines. Des états neutrophiles distincts se sont avérés être liés à COVID-19 sévère et non sévère.
Les neutrophiles activés et inflammatoires étaient élevés dans les échantillons de COVID-19 sévère, tandis que dans d’autres échantillons, l’activation a été réduite et le nombre de neutrophiles en circulation a diminué au septième jour.
Dès le jour de l’admission, des états neutrophiles très précoces ont permis de prédire avec une grande précision la gravité éventuelle de la maladie. Plusieurs circuits métaboliques sont passés de l’enrichissement au jour 0 chez ceux qui ne survivraient pas à l’enrichissement au jour sept chez les éventuels survivants.
Cela comprenait une signalisation d’interféron retardée ou dérégulée. Certaines recherches ont montré que cela pourrait entraîner une augmentation de l’activité de l’interféron, entraînant l’activation des cellules immunitaires lorsque les poumons sont déjà fortement enflammés. Cela pourrait favoriser un risque accru de décès.
Les gènes stimulés par l’interféron ont également été enrichis tôt chez les survivants mais tard chez ceux qui sont décédés. Les voies métaboliques ont montré la direction opposée, le métabolisme des acides gras, le cycle des acides tricarboxyliques et les voies du NADP étant enrichis dans les cas mortels au jour 0, tandis que l’enrichissement au jour sept correspondait aux patients survivants.
Les protéines qui améliorent la modification des histones ne peuvent être détectées que par protéomique, car ce sont des modifications post-transcriptionnelles. Une recherche de ces marqueurs a montré qu’ils étaient associés à la gravité de la maladie à tous les moments dans les sous-types de neutrophiles.
Les niveaux d’ADN acellulaire étaient également associés à la gravité et à l’ANC, ainsi qu’aux échantillons de neutrophiles activés immatures. De plus, une maladie grave était associée à une dégranulation des neutrophiles et à une inhibition des cellules T.
Les neutrophiles empêchent également l’activation et la prolifération des cellules T. Les chercheurs ont également découvert que seuls les complexes immuns IgG:S avaient un fort effet ADNP et induisaient des espèces réactives de l’oxygène (ROS) à un niveau plus élevé dans le COVID-19 sévère que dans le non sévère. La NETose des neutrophiles sains était beaucoup plus élevée lorsqu’elle était incubée avec des IgA qu’avec des IgG, indépendamment de la gravité.
Chez les patients non sévères, la MPO a été réduite avec l’IgA par rapport à l’IgG, ce qui indique que cette dernière stimule une production plus élevée pour accélérer les ROS via la MPO.
Quelles sont les implications ?
Les chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient différencier six phénotypes de neutrophiles dans COVID-19 et d’autres cas. Ceux-ci pourraient différer considérablement des patients COVID-19 graves et mortels aux cas non graves. La dérégulation des neutrophiles couplée aux changements de phénotypes indique un mécanisme commun dans COVID-19 et d’autres maladies.
Dans tous les cas, un phénotype induit par l’interféron a été observé mais a diminué au fil du temps pour être remplacé par une signature suppressive ou une signature de progéniteur des neutrophiles dans les COVID-19 sévères et non sévères, respectivement. Des niveaux d’interféron plus élevés ont été trouvés aux jours trois et sept dans les cas mortels, ce qui en fait un biomarqueur potentiel prédisant une maladie grave.
IgA et IgG ont des effets différents sur les fonctions effectrices des neutrophiles, avec un rapport IgA1/IgG1 élevé dans les cas mortels par rapport aux survivants. Cela suggère que les anticorps antiviraux et les fonctions effectrices des neutrophiles induisent des résultats graves dans COVID-19. Les chercheurs suggèrent une réponse muqueuse initiale induite par les IgA à l’entrée du virus, suivie de cellules B sécrétant des IgA inondant la circulation sanguine.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.