Cartographier les cellules pour comprendre les maladies vasculaires

Dans cette interview, nous parlons au Dr Ethan Winkler et au Dr Tomasz Nowakowski de leurs dernières recherches qui illustrent l’interaction entre les cellules vasculaires et immunitaires qui contribuent à l’hémorragie cérébrale.

Pouvez-vous vous présenter, nous parler de votre parcours dans vos domaines respectifs et de ce qui a inspiré vos dernières recherches ?

Ethan Winkler, MD, Ph.D., est un neurochirurgien-chercheur, ayant suivi une formation clinique en chirurgie neurologique et un doctorat. se concentrant sur la biologie cérébrovasculaire et la barrière hémato-encéphalique. Il est cliniquement sous-spécialisé en neurochirurgie vasculaire. Il est inspiré pour faire progresser notre compréhension des maladies cérébrovasculaires humaines, telles que les accidents vasculaires cérébraux et les malformations artério-veineuses, grâce à la science afin d’identifier de nouvelles thérapies translationnelles pour améliorer les soins de ses patients.

Tomasz Nowakowski, Ph.D., est un scientifique qui s’intéresse au neurodéveloppement et à la définition de la diversité cellulaire dans le cerveau humain. Son groupe de recherche est inspiré pour comprendre comment le génome humain, une unité fondamentale en biologie, génère les types de cellules du cerveau qui soutiennent sa fonction complexe et la création de nouveaux outils moléculaires pour découvrir les mécanismes de contrôle génétique sous-jacents au développement neurologique et à l’organisation des tissus dans le cerveau. cortex.

Dans vos travaux, vous avez commencé par analyser des cellules dans des malformations artério-veineuses. Pouvez-vous décrire la signification clinique de ces structures et comment vous avez mené vos analyses ?

Les malformations artério-veineuses (MAV) sont des enchevêtrements anormaux de vaisseaux sanguins qui se forment parfois dans le cerveau. Il en résulte la présence de sang artériel sous pression dans le système veineux, ce que l’on appelle le « shunt », et rend les MAV sujettes à la rupture. La rupture d’une MAV entraîne des saignements et un type d’AVC appelé AVC hémorragique, l’une des principales causes d’AVC chez les jeunes. Cependant, il n’y a pas de thérapies médicales disponibles pour les MAV.

Nous avons obtenu à la fois des échantillons de cerveau humain normal et des MAV de patients subissant une neurochirurgie et avons spécifiquement isolé le système vasculaire pour effectuer ces analyses. Dans un premier temps, nous avons établi un recensement cellulaire du système vasculaire normal pour servir de référence. Nous avons ensuite effectué des comparaisons systématiques entre la vascularisation cérébrale normale et les MAV pour chaque type de cellule en tirant parti de cette référence.

Nous avons également effectué des comparaisons entre les MAV à différents stades de la maladie, telles que celles qui saignaient et celles qui ne le faisaient pas, afin de cibler les populations cellulaires qui contribuent à la progression de la maladie. Collectivement, ces analyses ont créé un schéma directeur des changements cellulaires et moléculaires dans les MAV, qui peuvent guider davantage le développement de thérapies.

En plus d’identifier de nouveaux types de cellules, vous avez également identifié une population de cellules immunitaires qui communiquaient avec les cellules des artères pathologiques. Comment cette découverte a-t-elle changé notre façon de penser les maladies vasculaires ?

Avec des saignements dans le cerveau, les artères sont supposées être affaiblies, mais la façon dont elles deviennent structurellement compromises est toujours un domaine d’investigation actif. De nombreuses recherches vasculaires se concentrent sur les cellules vasculaires elles-mêmes. Bien que l’on soupçonne que le système immunitaire puisse contribuer au saignement, nous avons trouvé assez surprenant que les cellules contributrices soient si hautement spécialisées dans un sous-type spécifique de monocytes. En d’autres termes, le problème ne vient peut-être pas des cellules vasculaires elles-mêmes, mais plutôt du produit d’interactions hautement spécifiques avec les cellules immunitaires.

Sur la base de ces découvertes, nous espérons que le ciblage de ces cellules immunitaires spécialisées, qui sont facilement accessibles dans la circulation sanguine, pourrait offrir une promesse thérapeutique tout en évitant certains des défis liés au ciblage des cellules vasculaires dans le cerveau, telles que la barrière hémato-encéphalique.

Quel est l’état actuel du traitement des maladies vasculaires et comment vos découvertes peuvent-elles conduire au développement de nouvelles thérapies ?

Pour la plupart des causes vasculaires d’AVC hémorragiques, telles que les MAV ou les anévrismes, les traitements disponibles se limitent aux procédures invasives, telles que la chirurgie, l’embolisation endovasculaire ou la radiochirurgie. Il n’existe actuellement aucun traitement médical pour les MAV. Notre objectif ultime est de développer une thérapie efficace pour réduire ou effacer une MAV, qui est hautement spécifique et n’a pas de conséquences sur le cerveau environnant ou le système vasculaire normal. Nos résultats fournissent un plan détaillé avec une liste complète de voies candidates ou d’anomalies moléculaires pour éclairer le développement thérapeutique futur. Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour identifier laquelle de ces cibles peut avoir la plus grande efficacité.

Les maladies neurovasculaires sont l’une des principales causes de décès aux États-Unis. Vos découvertes ont-elles le potentiel d’influer sur notre compréhension et notre traitement actuels de la démence ?

Oui absolument. Ethan a obtenu son doctorat. étudier les contributions vasculaires aux maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique. Il y a une appréciation croissante des contributions vasculaires à la démence. Nous espérons que notre atlas cellulaire fournira des définitions moléculaires raffinées pour mieux étudier ou cibler les cellules vasculaires dans la démence et pourra être utilisé pour comprendre les fondements moléculaires des vulnérabilités sélectives des cellules vasculaires dans diverses formes de démence.

Votre travail a contribué à l’Atlas des cellules humaines. Quel impact le fait d’avoir une carte de référence cellulaire pour l’ensemble du corps humain aura-t-il sur la science médicale ?

Nous pensons que disposer d’une carte de référence cellulaire pour l’ensemble du corps humain aura un impact considérable en fournissant une nouvelle compréhension mécaniste des altérations des maladies humaines. De plus, comprendre comment cibler différentes populations cellulaires au sein d’un organe ou entre organes a des implications thérapeutiques très précieuses.

Quelles contributions uniques votre travail apporte-t-il à l’Atlas des cellules humaines ?

Les efforts antérieurs pour créer un atlas cellulaire du cerveau humain ont largement négligé la vascularisation du cerveau en raison de biais dans l’isolement cellulaire. Le système vasculaire cérébral humain est d’une grande importance médicale pour les maladies qui l’affectent et le rôle critique qu’il joue dans la fonction neurologique. Le système vasculaire cérébral constitue également un obstacle important au traitement de presque toutes les maladies du cerveau grâce à des propriétés spécialisées telles que la barrière hémato-encéphalique. Comprendre sa complexité cellulaire ouvre la porte à de nombreuses nouvelles voies de recherche, comme comprendre comment les cellules vasculaires peuvent varier dans différentes régions du cerveau ou comment elles contribuent à une myriade de maladies différentes.

Comment pensez-vous que votre travail aura un impact sur le domaine de la recherche sur les maladies vasculaires ?

Des ressources telles que notre atlas cellulaire sont nécessaires de toute urgence pour élargir notre compréhension mécaniste des troubles cérébrovasculaires et identifier des candidats thérapeutiques potentiels de manière impartiale. Nous pensons qu’il s’agit d’un premier pas en avant important et qu’il fournit une ressource précieuse aux chercheurs du monde entier pour aider à accélérer des études supplémentaires caractérisant mieux la vascularisation cérébrale dans d’autres régions du cerveau et d’autres maladies cérébrovasculaires.

Ce travail a impliqué une collaboration entre des individus de différentes disciplines scientifiques. Quelle a été l’importance de cette collaboration pour le résultat de votre travail ?

C’était un bel exemple de l’interaction entre les neurochirurgiens et les scientifiques. En formant une telle équipe cohésive et multidisciplinaire, nous pourrions tirer parti d’un accès unique au cerveau humain et d’une perspective clinique précieuse lors de la définition de cibles thérapeutiques potentiellement traduisibles. Dans le même temps, la formidable expertise scientifique a permis une adaptation rapide de nouveaux outils moléculaires et d’analyses informatiques avancées. Les discussions animées entre cliniciens, cliniciens-chercheurs et scientifiques prévues dans l’environnement unique de l’UCSF Weill Institute of Neurosciences nous ont vraiment permis de répondre à des questions pertinentes avec des technologies de pointe pour fournir cette ressource unique pour le scientifique et communautés cliniques.

Le lien entre le système immunitaire et les différents systèmes corporels est une tendance émergente en science médicale. Croyez-vous qu’une plus grande collaboration entre différentes disciplines scientifiques et une approche plus intégrative de la recherche sur les maladies sont nécessaires pour le progrès continu de la science médicale ?

Absolument. Bon nombre des plus grandes découvertes se produisent à l’interface des domaines scientifiques. Des perspectives uniques provenant de différents domaines sont essentielles pour permettre de voir les processus pathologiques ou les questions scientifiques sous différents angles afin de faciliter les progrès. Les cliniciens et les scientifiques sont formés très différemment et accordent de l’importance à différents aspects de l’investigation. Notre opinion est qu’un échange dynamique et à multiples facettes conduit au meilleur potentiel de traduction en science médicale.

Quelle est la prochaine étape pour vous et vos recherches ?

Nous sommes vraiment intéressés à mieux comprendre ce que nos découvertes signifient sur le plan mécanique pour le développement des pathologies cérébrovasculaires, notamment les malformations vasculaires, et à explorer nos cibles candidates pour concevoir des thérapies efficaces qui pourraient un jour être traduites pour le bien de nos patients.

Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?

À propos du Dr Ethan Winkler

Ethan Winkler, MD, PhD, est un neurochirurgien-chercheur qui est surspécialisé pour le traitement des troubles cérébrovasculaires. Il a obtenu un doctorat en médecine et un doctorat à la faculté de médecine et de dentisterie de l’Université de Rochester. Son travail de thèse d’études supérieures portait sur les contributions vasculaires aux maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique, en mettant l’accent sur la définition de la fonction des péricytes cérébraux. Il a ensuite suivi une formation en résidence en neurochirurgie et des bourses postdoctorales à l’Université de Californie à San Francisco. Il est actuellement chercheur en neuroradiologie chirurgicale endovasculaire au Barrow Neurological Institute et associé de recherche à l’UCSF Weill Institute of Neuroscience.

Il souhaite tirer parti de son accès unique au cerveau humain pour étudier les contributions cellulaires aux maladies cérébrovasculaires avec un accent particulier sur les malformations vasculaires. Son objectif à long terme est de développer des thérapies translationnelles hautement efficaces et sûres pour combler les lacunes vitales des modalités de traitement disponibles et améliorer les résultats chez les patients atteints de malformations vasculaires, d’anévrismes ou d’accidents vasculaires cérébraux.

À propos du Dr Tomasz Nowakowski

Tomasz Nowakowski, PhD, est un scientifique spécialisé dans l’étude du neurodéveloppement. Il a obtenu son doctorat à l’Université d’Édimbourg et a ensuite effectué un stage postdoctoral au Eli and Edythe Broad Center for Regeneration Medicine and Stem Cell Research à l’Université de Californie à San Francisco. Ses travaux de recherche ont utilisé le séquençage d’ARN unicellulaire pour étudier l’hétérogénéité des populations cellulaires dans le cerveau en développement et découvert des biomarqueurs de la glie radiale externe.

Il est maintenant professeur adjoint en anatomie, psychiatrie et chirurgie neurologique à l’Institut de neurosciences Weill de l’Université de Californie à San Francisco ainsi qu’investigateur au Chan Zuckerberg Biohub. Son groupe cherche activement à découvrir les mécanismes de contrôle génétique sous-jacents aux événements de développement neurologique et à l’organisation des tissus dans le cortex cérébral dans le but d’identifier des modèles sélectifs de vulnérabilité cellulaire dans les troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques, tels que l’autisme et la schizophrénie.