Les voies de point de contrôle immunitaire régulent la fonction des lymphocytes T et jouent un rôle pivot dans le traitement du cancer et des maladies auto-immunes. Un composant clé de ces voies est le gène d'activation des lymphocytes 3 (LAG-3) -a récepteur immunosuppresseur classique qui a longtemps posé des questions non résolues concernant ses mécanismes biologiques.
Dans une nouvelle étude publiée le 30 juin en Celluleles chercheurs de l'Institut de biophysique de l'Académie chinoise des sciences, de la Grossman School of Medicine de l'Université de New York et de l'École de médecine de l'Université de Zhejiang ont systématiquement démontré que LAG-3 inhibe l'activité des lymphocytes T en se positionnant simplement à proximité du complexe du récepteur des cellules T (TCR), plutôt qu'en se liant à une ligand.
Cette étude est la première à révéler systématiquement le mécanisme d'activation conditionnel du récepteur inhibiteur LAG-3, qui est régulé par son ligand classique, complexe d'histocompatibilité majeur Class II (MHC-II). Au lieu de fonctionner par une simple liaison au ligand, leg-3 dépend de la proximité spatiale médiée par le MHC-II avec le récepteur des cellules T (TCR), permettant la co-localisation de CIS avec le complexe TCR et la séparation de phase ultérieure, supprimant ainsi efficacement CD4 CD4+ Cellules T.
Cette découverte remet en question la compréhension traditionnelle des mécanismes d'activation des points de contrôle immunitaire, en particulier celui de LAG-3. La forte dépendance du LAG-3 sur l'activation spatiale et contextuelle suggère qu'elle n'est pas facilement déclenchée in vivo. Cependant, cette caractéristique même présente une opportunité unique pour la modulation précise des cellules T autoréactives dans les maladies auto-immunes.
Sur la base de ce mécanisme, les chercheurs ont développé un anticorps innovant de silencieux de lymphocytes T (BITS) innovant qui cible simultanément LAG-3 et TCR. Cet anticorps régule sélectivement les cellules T pathogènes exprimant LAG-3 et montre une efficacité thérapeutique significative dans plusieurs modèles animaux de la maladie auto-immune.
L'étude introduit le concept de «point de contrôle immunitaire dépendant de la proximité», soulignant que le LAG-3 ne fonctionne pas comme un récepteur conventionnel qui ne dépend que de l'engagement du ligand. Au lieu de cela, son activité est étroitement contrôlée par sa proximité spatiale avec le TCR dans la synapse immunitaire.
Ce mécanisme conditionnel aide à expliquer l'efficacité limitée des monothérapies LAG-3 dans le traitement du cancer, tout en fournissant une justification pour son utilisation potentielle dans le traitement des maladies auto-immunes.
Les chercheurs proposent en outre une nouvelle stratégie thérapeutique des « anticorps bispécifiques cis-inhibiteurs » pour le traitement auto-immune. Cette stratégie a un grand potentiel pour stimuler le développement d'immunothérapies de précision de nouvelle génération qui ciblent les cellules T pathogènes, ouvrant de nouvelles avenues dans l'intervention de la maladie auto-immune.
