Une classe de médicaments utilisés pour leur capacité à empêcher les cellules tumorales de se diviser est actuellement à l’étude pour leur potentiel à réduire la douleur et les dommages causés par la drépanocytose, rapportent les chercheurs.
Les médicaments sont appelés inhibiteurs de l’HDAC, et les enquêteurs ont des preuves précoces qu’un appelé panobinostat peut réactiver après la naissance le gène qui produit l’hémoglobine fœtale, qui ne peut pas fauciller, explique Abdullah Kutlar, MD, directeur du Center for Blood Disorders du Medical College of Georgia. et Augusta University Health.
L’hémoglobine est le composant porteur d’oxygène des globules rouges et, dans le cas de la drépanocytose, elle est inefficace dans ce rôle fondamental. Les conséquences potentiellement dévastatrices comprennent des crises de douleur fréquentes dues à des blocages, en particulier dans les petits vaisseaux sanguins produits par les globules rouges collants de forme également étrange. De nombreux patients subissent une dégradation rapide, ou hémolyse, de leurs globules rouges. L’anémie, les dommages aux organes principaux et une espérance de vie raccourcie peuvent en résulter.
Les histone désacétylases, ou HDAC, sont des enzymes qui font partie des nombreuses façons dont l’expression génique est refusée, un processus naturel pour certains gènes, comme le gène gamma-globine qui fabrique l’hémoglobine fœtale, lorsque nous passons de l’enfance à l’âge adulte.
L’hémoglobine fœtale permet à un bébé en développement de capter l’oxygène du sang de sa mère, tandis que le gène de la bêta-globine produit de l’hémoglobine adulte qui transporte l’oxygène. Au cours des premiers mois après la naissance, la plupart des bébés ont peu ou pas d’hémoglobine fœtale.
Kutlar et Betty Pace, MD, Francis J. Tedesco Distinguished Chair of Pediatric Hematology and Oncology et chercheur sur la drépanocytose, sont co-chercheurs principaux d’une nouvelle subvention de 2,3 millions de dollars sur trois ans (R33HL162681-01) du National Heart, Lung et Blood Institute, finançant un essai clinique à un stade précoce pour voir si le panobinostat, inhibiteur de l’HDAC, peut réactiver ce gène de l’hémoglobine fœtale chez les adultes pour résoudre directement le problème fondamental de l’apport inefficace d’oxygène.
Les inhibiteurs d’HDAC sont des médicaments connus pour modifier l’expression de certains gènes. Lorsque vous inhibez les histones désacétylases, vous permettez à certains des gènes qui ont été désactivés par certains mécanismes de s’exprimer à nouveau. C’est important pour la drépanocytose, car nous savons que chez l’adulte, le gène de l’hémoglobine fœtale est désactivé et nous savons que l’hémoglobine fœtale fonctionne très bien comme modificateur de la maladie. »
Abdullah Kutlar, MD, directeur du Center for Blood Disorders du Medical College of Georgia et Augusta University Health
Deux HDAC sont impliqués dans le silence du gène de l’hémoglobine fœtale et le panobinostat est un inhibiteur pan-HDAC, ce qui signifie qu’il fait taire plus d’un HDAC.
L’hydroxyurée, le premier médicament contre la drépanocytose approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en 1998, augmente également l’hémoglobine fœtale, bien que la manière précise reste incertaine, et elle est également utilisée pour certains cancers. Kutlar note que si le panobinostat continue d’être prometteur, ses prochaines étapes comprendront l’appariement des deux promoteurs de l’hémoglobine fœtale pour voir s’il existe une synergie bénéfique.
Pour l’instant, l’essai de phase 1 qu’il dirige explorera l’innocuité et l’efficacité du panobinostat chez 18 patients prenant 15 ou 20 milligrammes plusieurs fois par semaine. Les chercheurs surveilleront les niveaux d’hémoglobine fœtale non falciforme des participants à l’étude ainsi que les niveaux de cellules F, une sous-population de globules rouges contenant de l’hémoglobine fœtale. Kutlar note que la dose la plus élevée a été utilisée dans d’autres états pathologiques et bien tolérée par les patients. Mais à des taux encore plus élevés, les effets secondaires comme la diarrhée, les nausées et la fatigue deviennent problématiques.
Les chercheurs travailleront également avec les participants à l’étude pour développer de meilleures façons de s’assurer qu’ils prennent leurs médicaments comme ils le devraient maintenant et à l’avenir. Et ils rechercheront des indicateurs indiquant que le traitement est un bon choix pour un patient donné. Cela comprend l’examen de ce qui arrive aux protéines non histones comme NFkB, un régulateur de notre immunité innée, et p53, une protéine à l’intérieur des cellules essentielle pour contrôler leur division et leur mort. Les histones sont des protéines qui composent la bobine autour de laquelle notre ADN s’enroule étroitement, qui sont également importantes pour la régulation des gènes.
Les enquêteurs ont des preuves précoces que le médicament, qui est pris sous forme de pilule, devrait cibler directement le problème d’hémoglobine dans la drépanocytose. Pace a montré que le panobinostat augmente l’expression de l’hémoglobine fœtale à la fois dans les globules rouges en culture et dans des modèles murins de drépanocytose en permettant la réactivation du gène de l’hémoglobine fœtale. Un petit essai précoce de Kutlar a indiqué une légère augmentation des taux d’hémoglobine fœtale en donnant 10 milligrammes de médicament aux patients et il a été bien toléré.
Pour cette étude chez les humains atteints de drépanocytose, il examinera le médicament chez les patients qui ne prennent pas d’hydroxyurée, afin de s’assurer que l’amélioration de l’hémoglobine fœtale résulte du nouveau médicament. Il note que la plupart des participants à l’étude proviendront probablement de quelque 120 patients qu’il a actuellement au Center for Blood Disorders, qui ont choisi de ne pas prendre d’hydroxyurée.
Résultats de l’étude multicentrique de l’hydroxyurée dans la drépanocytose publiés dans le Journal de l’Association médicale américaine en 2003, indiquait que l’utilisation de l’hydroxyurée, le seul médicament approuvé à l’époque, réduisait la mortalité car elle réduisait les crises de douleur et augmentait l’hémoglobine fœtale.
Mais les inquiétudes concernant les effets secondaires signalés d’une utilisation à long terme, comme une diminution de l’infertilité chez les hommes et un risque accru de cancer de la peau et de leucémie ainsi que de prise de poids, font que certains patients refusent d’utiliser le médicament, rapportent Kutlar et ses collègues, donc plus d’options de traitement sont nécessaires .
Kutlar dit que les possibilités de cette thérapie supplémentaire sont passionnantes. « Ce ne sera pas un remède contre la drépanocytose, mais ce sera un modificateur important de la maladie, qui permettra à ces patients de survivre plus longtemps sans autant de dommages aux organes et, espérons-le, sans autant de douleur », dit-il.
D’autres options de traitement comprennent les greffes de moelle osseuse, qui sont considérées comme curatives pour la drépanocytose, et les thérapies géniques sont une autre option intéressante à l’étude, y compris l’utilisation de techniques d’édition de gènes comme CRISPR pour augmenter l’expression de l’hémoglobine fœtale ou réparer la cause génétique de la maladie, dit Kutlar. Bien que ces approches soient également prometteuses, davantage de médicaments sont encore nécessaires car il faudra probablement de nombreuses années, voire jamais, avant que des techniques sophistiquées comme celles-ci ne soient largement disponibles là où les concentrations de la drépanocytose sont les plus importantes comme l’Afrique ou l’Inde, dit Kutlar. De plus, tous les médicaments ne fonctionnent pas pour tous les patients.
Les trois autres médicaments actuellement approuvés par la FDA pour la drépanocytose comprennent la L-glutamine (Endari), qui aide à protéger les globules rouges contre les dommages, et a été approuvé en 2017. L’anticorps monoclonal crizanlizumab (Adakevo), qui aide à prévenir le sang rouge les cellules de coller aux parois des vaisseaux sanguins et le voxelotor (Oxbryta), qui aide à prévenir leur falciformation, ce qui facilite le transport de l’oxygène par les cellules et ralentit leur dégradation, ont tous deux été approuvés en 2019.
Le MCG était un centre d’étude sur l’hydroxyurée et le plus grand recruteur de participants aux études sur le crizanlizumab. Pour plus d’informations sur la nouvelle étude sur le panobinostat, appelez le Center for Blood Disorders au 706-721-2171 et demandez le coordinateur de recherche principal et l’infirmière clinicienne LaTanya Bowman ou Kutlar.
Le panobinostat (Farydak) a été utilisé dans ce pays et est toujours utilisé en Europe pour le myélome multiple, et a été étudié comme remède possible contre l’infection par le VIH, il existe donc déjà une expérience significative chez l’homme.
Kutlar note qu’il y a des adultes avec des niveaux d’hémoglobine fœtale naturellement élevés qui sont par conséquent résistants à la drépanocytose, plus de preuves que les médicaments qui augmentent ces niveaux sont bénéfiques.
MCG, AU Medical Center et Children’s Hospital of Georgia suivent environ 1 500 patients adultes et pédiatriques atteints de drépanocytose.
La maladie génétique affecte environ 100 000 personnes aux États-Unis, selon les Centers for Disease Control and Prevention, et survient principalement chez des personnes dont les ancêtres sont originaires d’Afrique subsaharienne. les régions hispanophones de l’hémisphère occidental, y compris l’Amérique du Sud et centrale et les Caraïbes ; Arabie Saoudite; Inde; et des pays méditerranéens comme la Turquie et la Grèce. Plus près de chez nous, environ 150 bébés naissent chaque année en Géorgie avec la drépanocytose, environ 3 000 naissent dans tout le pays.
