Au milieu des inquiétudes croissantes concernant l’utilisation et les avantages potentiels de la thérapie plasmatique de convalescence, un groupe de recherche aux États-Unis a identifié trois anticorps humains (Abs) qui, lorsqu’ils sont combinés, démontrent à la fois des propriétés de suppression virale robustes contre tous les coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère testés ( SARS-CoV-2) Variantes préoccupantes (VoC) in vitro et une efficacité antivirale profonde in vivo.
Ces Ab recombinants, identifiés initialement à partir du plasma de patients convalescents de la maladie à coronavirus 19 (COVID-19), se lient à trois épitopes non chevauchants sur le domaine de liaison au récepteur (RBD), et chacun exerce lui-même une puissante activité antivirale.
Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible sur le site bioRxiv* serveur pendant que l’article est soumis à un examen par les pairs.
Sommaire
Besoin d’une thérapie Covid-19 efficace
La pandémie de COVID-19 continue de poser des défis sanitaires et économiques extraordinaires à travers le monde. Bien que de nombreux vaccins préventifs aient été lancés, des problèmes de protection existent toujours en raison de l’hésitation vaccinale, d’une augmentation des nouvelles variantes résistantes aux vaccins, d’une insuffisance immunitaire ou d’autres déficits de la réponse immunitaire.
La thérapie plasmatique de convalescence qui fournit une immunisation passive a été utilisée dans le monde entier pour traiter les patients hospitalisés avec COVID-19 et prévenir la progression de la maladie. Cependant, l’incertitude augmente concernant l’efficacité du plasma, car les essais contrôlés randomisés ont fourni des résultats mitigés concernant les avantages de survie du plasma de convalescence.
Des mutations dans la protéine de pointe (S) du SRAS-CoV-2 ont donné lieu à des souches variantes plus infectieuses ou plus virulentes. De plus, des rapports récents ont démontré que les thérapies Ab contenant un ou deux cocktails Ab peuvent générer des mutants d’échappement après quelques passages.
Par conséquent, l’équipe met l’accent sur le développement d’un cocktail d’Ab robuste contenant au moins trois Abs pour fournir une mesure antivirale efficace pour empêcher la génération de variantes d’échappement virales.
Le cocktail Three-Ab, IMM-BCP-01, montre un effet antiviral robuste à des charges virales initiales plus élevées
À l’aide d’une interrogation impartiale d’une bibliothèque d’anticorps antiviraux dérivés de patients, l’équipe a identifié trois anticorps complémentaires, IMM20190, IMM20184 et IMM20253, qui ont des effets antiviraux robustes lorsqu’ils sont combinés.
Le traitement avec un ou deux de cette combinaison d’Ab a conduit à une élimination virale robuste des poumons lorsqu’il est administré à des hamsters dorés syriens 6 heures après le défi SARS-CoV-2. Cependant, la clairance virale la plus robuste a été observée avec le cocktail à trois Ac.
Le cocktail IMM-BCP-01 a également réduit le titre viral dans les poumons des animaux infectés avec une charge virale initiale 10 fois plus élevée que celle rapportée dans d’autres études. De plus, le cocktail IMM-BCP-01 comprenant les trois Ab à des rapports équimolaires (1:1:1) a atteint le niveau le plus constant de clairance virale.
Des niveaux d’IgG efficaces dans le sang ont été atteints avec des niveaux de dose aussi faibles que 0,1 mg chacun et les données suggèrent que des doses aussi faibles que 0,1 mg de chaque Ac (0,3 mg dose totale) sont efficaces à la fois dans le cadre de la prophylaxie et du traitement.
L’équipe a également observé une réponse dose-dépendante claire contre les isolats de référence (WA1/2020) et bêta (B.1.351) in vivo, contrastant avec les rapports précédents de réponse plafonnée dans le modèle d’infection du hamster.
Le cocktail Ab neutralise de manière synergique les variantes du SRAS-CoV-2 de manière dose-dépendante
IMM-BCP-01 était capable de neutraliser les pseudovirus correspondant à une gamme de VoC et de variantes d’intérêt (VoI) d’une manière dose-dépendante. Fait intéressant, le cocktail à trois Ab a montré une augmentation modeste de la puissance contre les pseudovirus Delta (B.1.617.2), Lambda (C. 37) et Epsilon (B.1.429), par rapport au pseudovirus à pointe de référence.
IMM-BCP-01 surpasse également S309, le clone parental de VIR-7831 (cliniquement utilisé pour le traitement COVID-19, à la fois contre le Delta et un pseudovirus de référence lorsqu’il est testé dans des tests de neutralisation de pseudovirus.
Notamment, lors de tests avec des isolats de virus intacts, l’équipe a observé une puissance équivalente ou supérieure du cocktail IMM-BCP-01 par rapport à la référence WA1/2020, BavPat (D614G), Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351 ) et Gamma (P.1) par rapport au test de neutralisation de pseudovirus correspondant.
La combinaison cocktail de trois Ac a également induit un effet synergique de manière dose-dépendante.
Le cocktail d’anticorps induit des réponses effectrices synergiques in vitro
Une fonction effectrice intacte est requise pour une clairance virale robuste dans les modèles animaux de COVID-19. À l’aide de in vitro tests standard, l’équipe a observé que le cocktail IMM-BCP-01 Ab induit une réponse oligoclonale à la protéine de pointe qui active les fonctions effectrices productives médiées par Fc telles que la phagocytose et la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) d’activation de la voie du complément classique. L’équipe attribue cette réponse aux domaines IgG1 Fc intacts sur les Abs contributeurs et à la liaison non compétitive au RBD.
L’efficacité sur plusieurs variantes du SRAS-CoV-2 est attribuable à la liaison d’Ab à des épitopes conservés non concurrents
Le binning d’épitopes et le balayage à l’alanine ont identifié des épitopes uniques et ne se chevauchant pas pour chacun des trois anticorps qui n’étaient pas en compétition pour les sites de liaison.
Un anticorps présente un épitope composite bloquant la liaison ACE2. Le deuxième anticorps relie deux protéines Spike. Le troisième neutralise le virus en se liant à un épitope conservé en dehors du site de liaison ACE2. IMM20190 interagit avec 10 résidus d’acides aminés dans le RBD, dont huit sont conservés dans tous les CDC VoC. IMM20184 se lie également aux résidus d’acides aminés dans le noyau RBD complètement conservés parmi tous les COV du SARS-CoV-2, y compris la variante Delta. Seuls deux résidus sont critiques pour la liaison d’IMM20253, qui sont à nouveau conservés parmi tous les COV.
« IMM-BCP-01 est efficace sur tout le spectre des variantes connues à ce jour et sur la base de la nature conservée des épitopes, il devrait être efficace contre les variantes futures », souligne l’équipe.
Le test d’inhibition des récepteurs basé sur ELISA a démontré qu’IMM20184 inhibait le plus puissamment la liaison de l’ACE2 aux trois variantes RBD (référence [Wuhan/Washington], Alpha ou le Royaume-Uni [B.1.1.7] et Beta ou SA [B.1.351] testé, suivi de IMM20190 et IMM20253. Cependant, l’effet inhibiteur du cocktail IMM-BCP-01 était plus prononcé que l’effet de chaque anticorps individuel.
« Lorsqu’il est combiné, le cocktail IMM20190/IMM20184/IMM20253 a constamment montré une puissante puissance antivirale in vivo, a neutralisé toutes les VoC (y compris Delta B.1.617.2 et Delta Plus B.1.617.2.1) testées dans des tests de neutralisation de pseudovirus et de virus vivants et a induit une puissante réponse médiée par Fc, y compris l’activation de la phagocytose et l’induction de la voie classique du complément », conclut l’équipe.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
