Pour Lucas Farnung, rien n’est plus fascinant que la manière dont un ovule fécondé se transforme en un être humain pleinement fonctionnel. En tant que biologiste structural, il étudie ce processus à la plus petite échelle : les milliards d’atomes qui doivent synchroniser leur travail pour y parvenir.
Je ne vois pas de grande différence entre résoudre un puzzle de 5 000 pièces et les recherches que nous menons dans mon laboratoire. Nous essayons de comprendre à quoi ressemble ce processus visuellement, et à partir de là, nous pouvons nous faire une idée de son fonctionnement.
Lucas Farnung, professeur adjoint de biologie cellulaire, Institut Blavatnik de la faculté de médecine de Harvard
Presque toutes les cellules du corps humain contiennent le même matériel génétique, mais le type de tissu que deviennent ces cellules au cours de leur développement (par exemple, le foie ou la peau) est en grande partie déterminé par l'expression des gènes, qui détermine quels gènes sont activés ou désactivés. L'expression des gènes est régulée par un processus appelé transcription, qui est au cœur des travaux de Farnung. Au cours de la transcription, des machines moléculaires lisent les instructions contenues dans le plan génétique stocké dans l'ADN et créent l'ARN, la molécule qui exécute les instructions. D'autres machines moléculaires lisent l'ARN et utilisent ces informations pour fabriquer des protéines qui alimentent presque toutes les activités du corps.
Farnung étudie la structure et la fonction des machines moléculaires responsables de la transcription.
Dans une conversation avec Actualités de Harvard MedicineFarnung a parlé de son travail et de la manière dont l’apprentissage automatique accélère la recherche dans son domaine.
Actualités de Harvard Medicine : Quelle est la question centrale à laquelle votre recherche cherche à répondre ?
Fard: Je dis toujours que nous nous intéressons au plus petit problème logistique qui existe. Le génome humain est présent dans presque toutes les cellules, et si vous étirez l'ADN qui le compose, il mesurerait environ deux mètres de long. Mais cette molécule de deux mètres de long doit tenir dans le noyau d'une cellule, qui ne mesure que quelques microns. C'est l'équivalent de prendre une ligne de pêche qui s'étend de Boston à New Haven, dans le Connecticut, soit environ 240 kilomètres, et d'essayer de la faire entrer dans un ballon de football. Pour y parvenir, nos cellules compactent l'ADN dans une structure appelée chromatine, mais les machines moléculaires ne peuvent alors plus accéder aux informations génomiques sur l'ADN. Cela crée un conflit, car l'ADN doit être suffisamment compact pour tenir dans le noyau d'une cellule, mais les machines moléculaires doivent pouvoir accéder aux informations génomiques sur l'ADN. Nous souhaitons particulièrement visualiser le processus par lequel une machine moléculaire appelée ARN polymérase II accède aux informations génomiques et transcrit l'ADN en ARN.
HMNews: Quelles techniques utilisez-vous pour visualiser les machines moléculaires ?
Fard: Notre approche générale consiste à isoler les machines moléculaires des cellules et à les observer à l’aide de types spécifiques de microscopes ou de faisceaux de rayons X. Pour ce faire, nous introduisons du matériel génétique qui code pour une machine moléculaire humaine d’intérêt dans une cellule d’insecte ou de bactérie, de sorte que la cellule fabrique une grande quantité de cette machine. Ensuite, nous utilisons des techniques de purification pour séparer la machine de la cellule afin de pouvoir l’étudier de manière isolée. Cependant, cela se complique car souvent, nous ne nous intéressons pas seulement à une seule machine moléculaire, que nous appelons également protéine. Il existe des milliers de protéines qui interagissent entre elles pour réguler la transcription, nous devons donc répéter ce processus des milliers de fois pour comprendre ces interactions protéine-protéine.
HMNews: L'intelligence artificielle commence à imprégner de nombreuses facettes de la biologie fondamentale. changer votre façon de faire de la recherche en biologie structurale ?
Fard: Depuis 30 ou 40 ans, la recherche dans mon domaine est un processus fastidieux. La carrière d’un doctorant consisterait à en apprendre un peu plus sur une seule protéine, et il faudrait des milliers de carrières pour comprendre comment les protéines interagissent dans une cellule. Cependant, depuis deux ou trois ans, nous nous tournons de plus en plus vers des approches informatiques pour prédire les interactions entre protéines. Une grande avancée a été réalisée lorsque Google DeepMind a lancé AlphaFold, un modèle d’apprentissage automatique capable de prédire le repliement des protéines. Il est important de noter que la façon dont les protéines se replient détermine leur fonction et leurs interactions. Nous utilisons désormais l’intelligence artificielle pour prédire des dizaines de milliers d’interactions entre protéines, dont beaucoup n’ont jamais été décrites expérimentalement auparavant. Toutes ces interactions ne se produisent pas réellement à l’intérieur des cellules, mais nous pouvons les valider par des expériences en laboratoire.
C'est très excitant parce que cela accélère vraiment notre science. Quand je repense à mon doctorat, les trois premières années ont été essentiellement un échec – je n'ai pas réussi à trouver d'interactions protéine-protéine. Maintenant, grâce à ces prédictions informatiques, un doctorant ou un postdoctorant dans mon laboratoire peut être assez confiant qu'une expérience de laboratoire visant à valider une interaction protéine-protéine va fonctionner. J'appelle cela de la biologie moléculaire sous stéroïdes – mais légale – parce que nous pouvons désormais atteindre la question réelle à laquelle nous voulons répondre beaucoup plus rapidement.
HMNews: Outre l’efficacité et la rapidité, comment l’IA transforme-t-elle votre domaine ?
Fard: L’un des changements les plus intéressants est que nous pouvons désormais, de manière impartiale, tester n’importe quelle protéine du corps humain par rapport à n’importe quelle autre protéine pour voir si elles pourraient interagir. Les outils d’apprentissage automatique dans notre domaine provoquent des bouleversements similaires à ceux causés par les ordinateurs personnels dans la société.
Lorsque j'ai commencé à travailler comme chercheur, les chercheurs utilisaient la cristallographie aux rayons X pour révéler la structure de protéines individuelles, une technique magnifique et à haute résolution qui peut prendre de nombreuses années. Puis, au cours de mon doctorat et de mon postdoctorat, la cryomicroscopie électronique, ou cryo-EM, est apparue, une technique qui nous permet d'observer des complexes protéiques plus grands et plus dynamiques en haute résolution. La cryo-EM a permis de faire de nombreux progrès dans notre compréhension de la biologie au cours des 10 dernières années et a accéléré le développement de médicaments.
Je pensais avoir eu de la chance de participer à la soi-disant révolution de la résolution provoquée par la cryo-EM. Mais aujourd’hui, j’ai l’impression que l’apprentissage automatique pour la prédiction des protéines est en train d’apporter une deuxième révolution, ce qui me semble tout simplement incroyable et me fait me demander quelle accélération supplémentaire nous allons connaître. Selon mes estimations, nous pouvons probablement désormais faire de la recherche cinq à dix fois plus vite qu’il y a dix ans. Il sera intéressant de voir comment l’apprentissage automatique transformera notre façon de faire de la recherche biologique au cours des dix prochaines années. Bien sûr, nous devons être prudents dans la manière dont nous gérons ces outils, mais je trouve passionnant de pouvoir faire des découvertes sur des problèmes auxquels je réfléchis depuis longtemps dix fois plus vite.
HMNews: Quelles sont les applications en aval de vos travaux au-delà du laboratoire ?
Fard: Nous apprenons à comprendre le fonctionnement de la biologie dans le corps humain, mais la compréhension des mécanismes biologiques de base peut nous aider à développer des traitements efficaces pour diverses maladies. Par exemple, il s'avère que la perturbation de la structure ADN-chromatine par des machines moléculaires est l'un des principaux facteurs de nombreux cancers. Une fois que nous aurons compris la structure de ces machines moléculaires, nous pourrons comprendre l'effet de la modification de quelques atomes pour répliquer les mutations qui conduiraient au cancer, et nous pourrons alors commencer à concevoir des médicaments ciblant les protéines.
Nous venons de lancer un projet en collaboration avec la HMS Therapeutics Initiative qui étudie un remodeleur de chromatine, une protéine fortement mutée dans le cancer de la prostate. Nous avons récemment obtenu la structure de cette protéine et effectuons des criblages virtuels pour voir quels composés chimiques s’y lient. Nous espérons pouvoir concevoir un composé qui inhibe la protéine et qui a le potentiel d’être développé en un médicament à part entière qui pourrait ralentir la progression du cancer de la prostate. Nous étudions également les protéines impliquées dans les troubles du développement neurologique tels que l’autisme. C’est un domaine dans lequel l’apprentissage automatique peut nous aider, car les outils que nous utilisons pour prédire les structures des protéines et les interactions protéine-protéine peuvent également prédire comment les composés à petites molécules se lieront aux protéines.
HMNews: En parlant de collaboration, dans quelle mesure le travail inter-domaines et disciplines de recherche est-il important pour vos recherches ?
Fard: La collaboration est très importante pour mes recherches. Le paysage de la biologie est devenu si complexe, avec tant de niches de recherche différentes, qu'il est impossible de tout comprendre. La collaboration nous permet de réunir des personnes ayant des expertises différentes pour travailler ensemble sur des problèmes biologiques importants, comme la façon dont les machines moléculaires accèdent au génome humain. Nous collaborons avec d'autres chercheurs du HMS à de nombreux niveaux différents. Parfois, nous utilisons notre expertise structurelle pour soutenir le travail d'autres laboratoires. D'autres fois, nous avons résolu la structure d'une certaine protéine, mais nous devons collaborer pour comprendre le rôle de cette protéine dans le contexte cellulaire plus large. Nous collaborons également avec des laboratoires utilisant d'autres types d'approches de biologie moléculaire. La collaboration est vraiment fondamentale pour faire progresser la biologie et mieux la comprendre.
