Dans une récente étude publiée dans la revue Communication Natureles chercheurs rapportent que le microbiote intestinal contribue à l’homéostasie des lymphocytes T intestinaux en produisant du pentanoate, un acide gras à chaîne courte (SCFA) qui favorise l’absorption du fer intracellulaire nécessaire à la différenciation des lymphocytes T régulateurs.
Étude: L’absorption de fer assistée par le microbiote favorise la tolérance immunitaire dans l’intestin. Crédit d’image : Marko Aliaksandr / Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Des niveaux de fer optimaux sont essentiels au fonctionnement du système immunitaire, de nombreux troubles immunitaires étant liés à des surcharges ou à des carences en fer. Par exemple, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse et les maladies inflammatoires de l’intestin (MII) sont associées à de faibles niveaux de fer dus à une dysbiose du microbiome intestinal, à des réponses inflammatoires et à des saignements de la lumière intestinale. Certaines études ont rapporté une relation inverse entre la progression des MII et les niveaux de fer.
Les éléments sensibles au fer (IRE) trouvés dans la région non traduite 5′ ou 3′ des gènes de l’homéostasie du fer sont également impliqués dans la réponse des cellules aux stimuli environnementaux. Les IRE sont également présents dans des gènes qui ne sont pas impliqués dans l’homéostasie du fer.
La tolérance immunitaire et l’auto-tolérance intestinales sont une fonction des cellules T régulatrices qui expriment le facteur de transcription de la lignée Foxp3 et sont des cellules T auxiliaires spécialisées. Les lymphocytes T régulateurs acquièrent divers autres facteurs de transcription et se différencient en lymphocytes T régulateurs effecteurs (eTregs). Divers sous-ensembles d’eTregs sont formés en fonction des facteurs de transcription impliqués.
Les lymphocytes T régulateurs dans les intestins sont impliqués dans le maintien de l’homéostasie intestinale et interagissent constamment avec le microbiote intestinal pour une expression soutenue du facteur de transcription spécialisé.
À propos de l’étude
Les lymphocytes T régulateurs ont été soumis à une déplétion du récepteur 1 de la transferrine du transporteur de fer majeur (TfR1) afin d’examiner l’effet d’une carence en fer sur la tolérance immunitaire et les lymphocytes T régulateurs.
Souris femelles hétérozygotes pour le Renardp3 ont également été examinés pour identifier les impacts secondaires potentiels de l’activation des lymphocytes T dans le développement de maladies auto-immunes mortelles chez des souris appauvries en TfR1. Le séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) unicellulaire (scRNA seq) a été effectué sur les lymphocytes T régulateurs totaux isolés de ces souris afin de déterminer les sous-ensembles de lymphocytes T régulateurs qui dépendaient principalement de l’absorption du fer médiée par TfR1.
La cytométrie en flux a été utilisée pour valider les résultats de l’analyse du scRNA seq, qui a révélé un pourcentage réduit de lymphocytes T régulateurs exprimant c-Maf, un facteur de transcription codé par le gène du fibrosarcome musculoaponeurotique.
Des souris chimériques de moelle osseuse ont ensuite été utilisées pour confirmer le rôle cellulaire autonome de TfR1 dans la différenciation des lymphocytes T régulateurs exprimant c-Maf, qui dépendrait du fer intracellulaire. Les cellules T régulatrices déficientes en TfR1 ont ensuite été soumises à un séquençage d’ARN pour comprendre le programme transcriptionnel médié par TfR1 dans les cellules T régulatrices.
Une analyse impartiale du transcriptome de cellules T régulatrices induites non traitées et stimulées par le fer a été réalisée pour déterminer le mécanisme par lequel l’expression de c-Maf était favorisée par le fer.
Résultats
Des niveaux élevés de fer intracellulaire étaient essentiels pour la différenciation des lymphocytes T régulateurs dans l’intestin et favorisaient l’expression de c-Maf et du facteur 2-alpha inductible par l’hypoxie (HIF-2α), tous deux essentiels à la tolérance immunitaire intestinale.
L’augmentation des niveaux de fer dans les cellules T régulatrices intestinales dépendait du pentanoate produit par le microbiote intestinal. Cela était évident lorsque les anomalies des cellules T régulatrices chez les souris dont le microbiote intestinal était appauvri ont été sauvées après l’administration de pentanoate ou de fer.
Les résultats de l’étude suggèrent que la tolérance immunitaire réduite et les carences en fer chez les patients atteints de MICI pourraient être atténuées en utilisant le pentanoate comme agent thérapeutique. La thérapie au pentanoate semble être une alternative plus sûre à la supplémentation directe en fer, qui est souvent utilisée pour réduire l’anémie associée aux MICI, car un excès de fer peut provoquer une prolifération de bactéries intestinales pathogènes et un stress oxydatif. Comparativement, le pentanoate peut moduler l’approvisionnement en fer et l’homéostasie des cellules T régulatrices, ce qui atténue l’inflammation intestinale et la carence en fer.
Les bactéries intestinales commensales Megasphaera massiliensis sont connus pour produire du pentanoate. Ainsi, la thérapie au pentanoate pour les patients atteints de MII peut prendre la forme d’une supplémentation directe en pentanoate ou d’une modulation de M. massiliensis.
conclusion
L’homéostasie des lymphocytes T régulateurs dans l’intestin dépend des niveaux de fer intracellulaire, dont l’absorption est favorisée par le pentanoate produit par les bactéries intestinales. Le pentanoate pourrait potentiellement être utilisé comme agent thérapeutique pour soulager l’inflammation intestinale, la carence en fer et la faible tolérance immunitaire intestinale chez les patients atteints de MII.
