L’horloge circadienne est fondamentale pour un métabolisme sain et est déterminée par un stimulateur cardiaque central dans le cerveau. Les horloges périphériques se trouvent dans presque tous les organes et sont réglées sur l’horloge centrale par divers signaux.
Une nouvelle étude publiée dans Communications naturelles rend compte d’une voie qui synchronise l’horloge hépatique avec l’horloge centrale et de l’entraînement observable de la physiologie hépatique à différents niveaux.
Étude: Le profilage multi-omique révèle une fonction hépatique rythmée façonnée par le moment des repas. Crédit d’image : Milliards de photos/Shutterstock.com
Introduction
L’exposition à la lumière et la prise alimentaire déterminent les rythmes circadiens du corps. Le stimulateur cardiaque central du cerveau est situé dans les noyaux suprachiasmatiques (SCN) de l’hypothalamus et répond au cycle d’exposition lumière-obscurité.
Les horloges périphériques suivent les mêmes rythmes via des voies de signalisation neuroendocriniennes et métaboliques sensibles au stimulateur cardiaque central. Cela inclut l’horloge hépatique, qui réagit immédiatement aux changements d’heure des repas ou au cycle d’alimentation rapide.
La prise alimentaire et le jeûne sont liés aux rythmes corporels via des modifications post-traductionnelles (PTM), qui incluent la phosphorylation et l’ubiquitylation de protéines telles que le gène répresseur circadien. PÉRIODE2 ou les gènes kinases correspondants CSNK1D/E (qui codent pour CK1δ/ε). CK1 phosphoryle PERIOD1 et PERIOD2 sur divers sites, tels que le résidu Ser971 de PERIOD2 (PER2-Ser971).
Si l’alimentation est limitée à une fenêtre horaire spécifique au cours de la journée, appelée alimentation à durée limitée jour/sommeil (DRF), le cycle hépatique se déplace vers cette période en une semaine. Cela affecte à la fois l’horloge hépatique et le processus transcriptionnel, alors que les voies métaboliques chez la souris ne semblent pas être affectées.
Des recherches antérieures ont établi que les rythmes diurnes sont présents dans environ 5 % des protéines hépatiques. Environ 40 % des phosphoprotéines présentent une rythmicité circadienne.
Les rythmes diurnes dans l’ubiquitylation des protéines hépatiques influencent le métabolisme des acides gras, du glucose et des facteurs de croissance. Les acides aminés, les acides gras et les voies énergétiques sont régulés par l’acétylation, qui répond à l’alimentation nocturne/veille restreinte (NRF), au cours de laquelle manger n’est autorisé que pendant une fenêtre de temps spécifiée la nuit.
Il reste à déterminer si la rythmicité du PTM en réponse aux horaires des repas se reflète à des niveaux non transcriptionnels.
L’étude actuelle a utilisé une approche multiomique pour explorer les rythmes quotidiens des protéines hépatiques, ainsi que quatre PTM et le cycle lipidique. Cette approche impliquait l’utilisation d’une technique lipidomique personnalisée pour mesurer la rythmicité diurne des taux de lipides chez les souris soumises à une alimentation limitée dans le temps (TRF).
Que montre l’étude ?
La phosphorylation des protéines hépatiques présente la plus grande rythmicité par rapport aux autres PTM. Presque tous les rythmes de phosphorylation ont culminé pendant la phase de sommeil dans le groupe DRF et dans la seconde moitié de la phase de sommeil dans le groupe NRF.
Il a été constaté que la disponibilité des nutriments active PER2-pSer971. Ainsi, la phosphorylation répondait le mieux à l’apport en nutriments, tandis que la succinylation présentait le plus petit changement en réponse à la consommation alimentaire.
Pour la plupart des voies rythmiques, la phase était décalée de quatre à cinq heures, et aucune pendant plus de huit heures. Cependant, les voies métaboliques des lipides ont montré une augmentation globale et un décalage de phase de huit heures. Le métabolisme lipidique est une caractéristique remarquable du rythme diurne du foie dans l’ubiquitylation des protéines qui répond au moment des repas.
Des analyses intégrées ont indiqué que le métabolisme des acides gras est régulé par des protéines étroitement associées au PER2-pSer971 associé au rythme circadien. Ainsi, le rythme diurne du métabolisme des graisses est une caractéristique importante de la réponse du foie au moment des repas, comme le démontre le rythme de formation de PER2-pSer971 dans le foie dans des conditions de DRF.
L’entraînement du métabolisme des acides gras par le DRF est étayé par les résultats de la lipidomique, qui montrent de forts rythmes diurnes dans 155 lipides de 33 classes. Cela dépassait de trois fois le nombre de lipides présents dans les foies obtenus à partir de souris NRF.
Les transcriptions ont été produites à des rythmes correspondant à ceux des protéines non modifiées ou phosphorylées. À l’inverse, les rythmes observés dans les protéines non modifiées correspondaient à ceux de l’acide ribonucléique messager (ARNm), des protéines phosphorylées ou ubiquitylées.
Ces résultats reflètent la présence d’un réseau complexe qui contribue aux rythmes diurnes du foie, qui sont contrôlés par la N-glycosylation et la phosphorylation, la première sous NRF et la seconde sous DRF.
Quelles sont les implications ?
Cet ensemble de données représente une ressource complète détaillant les réponses protéomiques et lipidomiques du foie aux modifications du moment des repas..»
Comprendre comment l’alimentation limitée dans le temps (TRF) affecte la physiologie et le métabolisme du foie est important pour identifier ses avantages potentiels pour la santé. Des études antérieures ont rapporté que l’horloge hépatique et les transcriptomes hépatiques répondaient rapidement au DRF ; cependant, cet entraînement n’est pas présent dans le métabolome hépatique. La présente étude a examiné cela plus en détail en utilisant cinq PTM avec la protéomique associée.
Plus de 40 % des protéines phospho et ubiquityles étaient rythmiques, en plus de plus de 30 % de toutes les protéines. Environ une protéine N-glycosylée sur sept était également rythmique, alors que seules quelques protéines succinylées présentaient ce comportement.
La phosphorylation des protéines répond facilement à l’horloge circadienne du foie. Ceci est comparable à la succinylation des protéines, qui dément la régulation circadienne des processus mitochondriaux et répond le moins à l’horloge circadienne du foie.
Les PTM et le lipidome peuvent contribuer à l’association entre l’heure des repas et les rythmes hépatiques diurnes, PERS2-pSer971 détectant la disponibilité d’acides gras libres et de glucose.
Plus de 30 % des lipides étaient également rythmés et semblaient maintenir les rythmes diurnes du comportement et du métabolisme. L’horloge circadienne répond au TRF en définissant le rythme diurne du métabolisme des acides gras, comme le montre la cartographie de la connectivité lipidomique et au niveau des gènes.
Les résultats de l’étude fournissent des informations importantes sur la manière dont l’horloge circadienne régule les processus corporels dans des conditions normales et pathologiques. Néanmoins, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les effets d’autres PTM et exclure les effets confondants des rythmes diurnes forts d’autres populations cellulaires non intrinsèques au foie, comme les globules blancs.
