Les recherches révolutionnaires révèlent comment les microbes intestinaux et le soja alimentaire peuvent influencer les résultats des traitements contre le cancer, ouvrant la voie à une nouvelle frontière en oncologie personnalisée.
Étude: Le métabolisme du microbiome des phytochimiques alimentaires contrôle l'activité anticancéreuse des inhibiteurs de PI3K. Crédit d'image: CI Photos / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue CelluleLes chercheurs ont démontré que les phytochimiques et leurs composés dérivés du microbiome régulent l'activité anticancéreuse des inhibiteurs de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) (PI3KI).
Les résultats remettent en question les hypothèses précédentes en démontrant que l'efficacité de ces médicaments n'est pas principalement régie par la teneur en glucides alimentaires, mais par la présence ou l'absence de certains composés dérivés des plantes et leurs métabolites microbiens.
Les interventions alimentaires influencent la réponse des médicaments et la progression de la maladie. Des études précliniques suggèrent que les régimes peuvent ralentir la croissance tumorale et améliorer l'activité des médicaments anticancéreux.
Le régime cétogène (KD) a attiré l'attention pour sa capacité à améliorer les réponses thérapeutiques, même dans le cancer du pancréas. Bien que le KD n'affecte pas la croissance tumorale pancréatique, il synergie avec la chimiothérapie et le PI3KI, ralentissant la croissance tumorale et prolongeant la survie.
Cependant, cette étude révèle que le mécanisme de synergie est indépendant de la restriction des glucides et se rapporte plutôt au contenu phytochimique alimentaire et au microbiome intestinal.
Les régimes diffèrent dans plusieurs aspects au-delà de leur composition de macronutriments. Par exemple, le chow de rongeur standard contient des aliments non raffinés (par exemple, le soja, le poisson), mais un KD de rongeur contient des composants purifiés (par exemple, de la casine dérivée du lait, des huiles).
Ces régimes purifiés diffèrent de la chow dans différentes dimensions. Il est important de noter que les régimes cétogènes et purifiés témoins manquent de nombreux phytochimiques présents dans le chow standard, qui sont abondants dans les ingrédients à base de plantes comme le soja.
Il est essentiel d'identifier quels aspects des régimes alimentaires stimulent les résultats pour comparer les régimes différents en dimensions multiples.
L'étude et les résultats
Les chercheurs ont créé un régime purifié du contrôle (CPD) riche en glucides (CPD) qui correspondait au chow dans les macronutriments mais a utilisé des ingrédients purifiés. Cela a permis une comparaison directe avec Chow pour isoler les effets des phytochimiques.
L'activité anticancéreuse d'un inhibiteur spécifique de l'alpha PI3K, Alpelisib, a été testée sur des allogreffes KPC pancréatiques chez la souris en utilisant des régimes CPD et KD.
Bien que les régimes ne réduisent pas directement la taille de la tumeur, le CPD et le KD ont sensibilisé les tumeurs à Alpelisib. Le KD combiné avec Alpelisib a entraîné une perte de poids, tandis que la CPD a permis aux souris de maintenir leur poids corporel.
Cela suggère que l'alpelisib était mieux toléré avec le DPC. Des tendances similaires ont été observées avec d'autres inhibiteurs de PI3K et dans les modèles de cancer du sein. La tolérabilité améliorée du CPD est devenue un avantage thérapeutique.
Les chercheurs ont émis l'hypothèse que les changements de microbiome pourraient sous-tendre la synergie du régime PI3KI. Ils l'ont testé à l'aide de chow ou de CPD nourris aux souris, traités avec ou sans alpelisib et / ou un cocktail antibiotique (ANVM).
Les antibiotiques à eux seuls n'a pas affecté la croissance tumorale, mais chez les souris nourries à la chow, ils ont amélioré l'efficacité de l'alpelisib à des niveaux comparables à ceux observés avec une CPD. Cet effet n'a pas été encore amélioré lorsque des antibiotiques ont été ajoutés au CPD.
Parmi les antibiotiques individuels, l'ampicilline a montré les effets les plus forts, tandis que la vancomycine et le métronidazole présentaient des effets plus faibles. La néomycine n'a montré aucun avantage.
Le KD et le CPD ont augmenté les taux sériques d'Alpelisib. Le cocktail antibiotique a également augmenté les niveaux d'alpelisib chez les souris nourries en chow, l'ampicilline ayant le plus d'impact.
L'équipe a constaté que le maintien de niveaux de médicaments plus élevés (pas seulement les niveaux de pointe) était crucial pour un contrôle tumoral efficace.
Ils ont exclu le métabolisme microbien comme facteur majeur après avoir trouvé aucune rupture de l'alpelisib par les bactéries fécales in vitro. Au lieu de cela, des études intraveineuses ont montré que la CPD et les antibiotiques ralentissaient la clairance alpelisib, pointant un métabolisme de l'hôte modifié.
L'analyse de l'expression des gènes hépatiques a montré que le CPD, le KD et les antibiotiques ont tous supprimé plusieurs gènes de traitement médicamenteux, y compris le CYP3A11, l'équivalent de souris du CYP3A4 humain.
Le ritonavir, un inhibiteur du CYP3A, a encore augmenté l'exposition aux médicaments chez les souris nourries à la chow, confirmant le rôle du foie dans la métabolisation de l'alpelisib. Des effets similaires ont été observés chez les singes de Cynomolgus.
Les chercheurs ont émis l'hypothèse que le soja dans le chow induit le CYP3A11. Ils ont remplacé la caséine par des protéines de soja dans le CPD, ce qui a diminué l'exposition au médicament. Cela pourrait provenir de la protéine ou des phytochimiques dans l'isolat de soja.
Pour séparer ces variables, un nouveau CPD a été conçu en utilisant un extrait phytochimique de soja, tout en conservant la caséine comme source de protéines. Cela a également diminué l'exposition au médicament, indiquant le rôle des composés dérivés du soja.
D'autres expériences ont révélé que les interactions entre les phytochimiques, le microbiote et les enzymes hépatiques façonnent l'efficacité du PI3KI. Étonnamment, les isoflavones n'étaient pas le composé clé.
En utilisant une approche guidée par les essais biologiques, les chercheurs ont identifié le soyasapogénol B (SSBAG), un métabolite du microbiome dérivé du soja, comme constituant actif. Les soasaponines du soja sont converties en sojaapogénols par le microbiome.
Le soja contient deux soyasaponines – SSA et SSB – convertis en SSAAG et SSBAG, respectivement. Ces aglycones ne sont pas présentes dans Chow mais s'accumulent chez des régimes riches en souris avec des microbiote intacts.
SSAAG et SSBAG activent tous deux la souris PXR, qui contrôle les gènes de traitement médicamenteux. SSAAG a montré une activation plus forte. Les souris nourries avec un CPD avec seulement 0,1% de la SSA avaient augmenté l'expression du CYP3A11 et le métabolisme alpelisib.
Ce régime a réduit l'efficacité anticancéreuse de l'alpelisib. Les antibiotiques ont inversé ces effets, confirmant le rôle du microbiome dans la production de métabolites actifs du soyasaponine.
Conclusions
Cette étude confirme que la synergie entre les régimes cétogènes et les inhibiteurs du PI3K ne dépend pas non de l'apport à faible teneur en glucides, mais de l'absence de phytochimiques spécifiques qui modifient le métabolisme des médicaments.
Les soasapogénols dérivés du microbiome activent les enzymes hépatiques qui métabolisent les inhibiteurs de PI3K, réduisant leur efficacité. Les régimes libres de ces phytochimiques maintiennent des niveaux de médicament plus élevés et améliorent le contrôle des tumeurs.
Les recherches futures devraient identifier les bactéries responsables de la production de soyasapogénine et explorer si leur présence est en corrélation avec l'exposition au médicament et la réponse au traitement chez l'homme.
Les différences spécifiques aux espèces dans le métabolisme nécessitent une étude plus approfondie de la traduction humaine.
