Une nouvelle étude révèle que les vaccins à ARNm du SRAS-CoV-2 peuvent amplifier la thérapie par points de contrôle immunitaire dans les cancers du poumon et de la peau en déclenchant une puissante poussée immunitaire induite par l'interféron qui transforme les tumeurs résistantes en cibles prêtes pour l'immunothérapie.
Étude : Les vaccins à ARNm du SRAS-CoV-2 sensibilisent les tumeurs au blocage des points de contrôle immunitaire. Crédit d'image : KwangSoo Kim/Shutterstock
Dans une étude récente parue dans la revue Naturedes chercheurs ont étudié si les vaccins à ARNm du SRAS-CoV-2 pouvaient sensibiliser les tumeurs cancéreuses aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (ICI) chez les patients atteints de mélanome et de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). L’étude a exploité plusieurs ensembles de données humaines étendues et a révélé que la vaccination contre le COVID-19 dans les 100 jours suivant le début ICI le traitement a été associé à une amélioration de la survie dans des cohortes rétrospectives de mélanome et d'établissement unique CPNPC patients.
Notamment, des modèles précliniques ont révélé que le vaccin déclenche une poussée massive d'interféron de type I, avec des effets antitumoraux dépendant de la signalisation via le récepteur d'interféron de type I (IFNAR1), un mécanisme connu pour inciter les lymphocytes T du corps à attaquer les tumeurs cancéreuses. Cette réponse induite par l'interféron a également favorisé la propagation des épitopes, dans laquelle les cellules T activées reconnaissent plusieurs antigènes tumoraux, et a conduit les tumeurs à réguler positivement PD-L1 comme contre-défense, les rendant ainsi plus sensibles à ICI thérapie. Ces résultats suggèrent que les vaccins à ARNm « prêts à l’emploi » largement disponibles pourraient offrir une stratégie pratique et génératrice d’hypothèses pour améliorer ICI réponses, en attendant une validation clinique plus approfondie.
Sommaire
Arrière-plan
Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) sont des interventions anticancéreuses révolutionnaires qui exploitent le système immunitaire de l'organisme pour combattre les tumeurs. Ces éléments bloquent les protéines des points de contrôle, des interrupteurs qui empêchent le système immunitaire d'attaquer les cellules saines. En bloquant ces points de contrôle, ICI permettre aux cellules immunitaires (par exemple, les lymphocytes T) de reconnaître et d'éliminer plus efficacement les cellules cancéreuses. Malheureusement, alors que ICI sont très efficaces pour améliorer les résultats du cancer et les taux de survie, mais cela ne fonctionne que pour une fraction des patients.
Pour la plupart des autres, les recherches suggèrent que le système immunitaire ne parvient pas à reconnaître la tumeur comme une menace, un mécanisme appelé tumeurs « immunologiquement froides ». Ces tumeurs sont dépourvues des lymphocytes T préexistants qui ICI besoin de s’activer, rendant la thérapie inefficace.
Pour lutter contre ces tumeurs froides, les chercheurs ont développé et testé des vaccins anticancéreux personnalisés à ARNm pour les réchauffer en apprenant aux cellules T à les trouver. Bien que ces approches soient prometteuses, leurs processus de fabrication sont complexes, coûteux et chronophages, ce qui nécessite des alternatives « disponibles dans le commerce » plus facilement accessibles et plus rentables.
À propos de l'étude
La présente étude répond à ce besoin pressant et soutient le futur traitement du cancer en tirant parti d’une approche à plusieurs volets qui combine des données sur des patients humains, des modèles animaux précliniques et une étude sur des volontaires sains pour déterminer si les vaccins contre le COVID-19 pourraient reproduire les vaccins personnalisés contre le cancer à ARNm en chauffant des tumeurs froides.
L'étude a d'abord analysé les dossiers des patients du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, identifiant les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé (CPNPC) et le mélanome métastatique qui ont été traités par ICI. ICI-les résultats des patients traités ont été évalués pour déterminer si les résultats de ceux qui ont reçu un vaccin à ARNm contre la COVID-19 dans les 100 jours suivant le début de leur ICI traitement (n = 180 CPNPC patients et 43 patients atteints de mélanome) étaient différents de ceux qui ne l'avaient pas fait (n = 704 CPNPC patients et 167 patients atteints de mélanome) pour évaluer la différence de survie globale (Système d'exploitation) dans les deux traitements.
L’étude a ensuite utilisé des modèles murins précliniques de tumeurs « froides » connues (mélanomes et cancers du poumon) pour élucider les mécanismes sous-jacents à la capacité des vaccins COVID-19 à réchauffer les tumeurs froides. Plus précisément, les souris ont été traitées avec une version fabriquée en laboratoire du vaccin Pfizer (Spike RNA-LNPs), un ICI (anti-PD-1), ou une combinaison des deux. Ciblage des anticorps bloquants IFNAR1 (le récepteur de l'interféron de type I), mais pas l'IL-1R, ont été utilisés pour identifier la voie immunitaire responsable de la réponse synergique.
Enfin, l’étude a mené une étude mécanistique humaine dans laquelle le sang prélevé sur des volontaires sains (5 recevant Moderna, 11 recevant Pfizer) à plusieurs moments avant et après la vaccination a été analysé à l’aide de tests à haute sensibilité pour mesurer les changements dans plus de 250 cytokines liées au système immunitaire. Bien qu’exploratoire en raison de la petite taille de la cohorte, l’analyse a révélé une réponse à l’interféron dépendante de la dose, la dose d’ARNm plus élevée de Moderna produisant un signal d’IFN-α un peu plus fort.
Résultats de l'étude
L’étude a révélé que la vaccination contre la COVID-19 améliorait considérablement les résultats pour les patients. Dans le CPNPC cohorte, patients qui ont reçu un vaccin dans les 100 jours suivant ICI le traitement avait un taux de survie globale à 3 ans de 55,7 %, contre 30,8 % dans le groupe non vacciné. Cela se traduit notamment par une réduction de 49 % du risque de mortalité associée au cancer (rapport de risque ajusté (HEURE) = 0,51, p < 0,0001).
Il est encourageant de constater que la vaccination contre la COVID-19 a été associée à un plus grand bénéfice chez les patients atteints de mélanome métastatique, le groupe vacciné démontrant une survie globale à trois ans de 67,6 % contre 44,1 % dans le groupe non vacciné (HEURE = 0,37, p = 0,0048). Ce groupe a également constaté une amélioration significative de la survie sans progression (HEURE = 0,63, p = 0,0383).
Il est important de noter qu’aucun bénéfice comparable en matière de survie n’a été observé avec les vaccins contre la grippe ou contre le pneumocoque, et l’association a persisté après correction du biais de temps immortel et de l’appariement du score de propension. Notamment, le bénéfice a été étendu au PD-L1-low ou « froid » CPNPC tumeurs, qui répondent généralement mal à ICI thérapie, ce qui suggère que le vaccin pourrait aider à vaincre la résistance innée.
Les résultats des études de mécanisme ont révélé que les vaccins contre la COVID-19 déclenchent une poussée massive d’interférons de type I, semblable à une virémie. Les analyses des cytokines immunitaires ont révélé que l’IFN-α était la cytokine la plus régulée positivement, démontrant une augmentation de 280 fois en seulement 24 heures après la vaccination. Cette poussée d'IFN active le système immunitaire inné de l'organisme, amenant les lymphocytes T à reconnaître et à attaquer les antigènes associés à la tumeur (et non les virus). L'infiltration de lymphocytes T qui en résulte incite les tumeurs à augmenter l'expression de PD-L1, une adaptation défensive qui est ensuite neutralisée par ICI blocage, maintenant ainsi l’immunité anti-tumorale. Blocage du récepteur de l'interféron de type I (IFNAR1) a supprimé la synergie anti-tumorale observée chez la souris, confirmant le rôle causal de cette voie.
Conclusions
La présente étude a démontré que les vaccins à ARNm disponibles en clinique, même ceux ciblant des antigènes non tumoraux (comme le COVID-19), sont de puissants modulateurs immunitaires susceptibles de sensibiliser les tumeurs à ICI grâce à l’activation innée et à la propagation des épitopes induites par l’IFN de type I. Ces résultats suggèrent que les vaccins « disponibles dans le commerce » pourraient représenter une approche pratique et potentiellement évolutive pour réchauffer les tumeurs froides, surmontant ainsi un obstacle important à un traitement efficace du cancer. Cependant, les auteurs soulignent que ces résultats sont d’observation et génèrent des hypothèses, nécessitant une validation clinique prospective avant l’adoption thérapeutique.
