Comment l’obésité affecte-t-elle le système immunitaire ?

Alors que la consommation de malbouffe continue d’augmenter, l’obésité devient une épidémie mondiale. Les effets métaboliques de l’obésité ont le potentiel de raccourcir la durée de vie humaine ou, plus communément, d’augmenter la gravité et l’incidence des maladies chroniques débilitantes secondaires ou aggravées par l’obésité.

Un nouveau Frontières en immunologie L’étude résume les nouvelles découvertes sur les effets immunorégulateurs des réserves de graisse excessives ou de la malnutrition par les cellules auxiliaires T de type 2 (Th2).

Étude: Modulation immunitaire médiée par l’obésité : un pas en avant, (Th)2 pas en arrière. Crédit d’image : Conception spectrale / Shutterstock.com

Introduction

Certains des problèmes de santé associés à l’obésité comprennent le diabète de type 2, l’hypertension, les maladies cardiovasculaires et le cancer. Un asthme lié à l’obésité non induit par Th2 a également été signalé, avec une prépondérance des neutrophiles et une augmentation marquée des cellules Th1 et Th17.

L’obésité est également liée à d’autres affections, notamment une mauvaise cicatrisation des plaies, la polyarthrite rhumatoïde, la dermatite atopique, ainsi que des maladies infectieuses de la peau et des voies respiratoires.

Le dysfonctionnement métabolique lié à l’obésité est principalement dû à la dérégulation persistante du rapport apport/dépense énergétique. Cela provoque l’accumulation de graisse et son stockage dans les cellules graisseuses sous forme de triglycérides.

Au fur et à mesure que les cellules graisseuses gonflent, la masse grasse augmente, le flux sanguin diminue et moins d’oxygène est mis à la disposition du tissu gras ou adipeux (AT). Au fur et à mesure que les cellules souffrent et meurent, leur perte entraîne la faiblesse mécanique du tissu adipeux. Cela agit sur le système immunitaire, avec une perméabilité intestinale accrue et la propagation des toxines bactériennes dans tout le corps, pour conduire à une inflammation de bas grade.

L’obésité est associée à une réponse dérégulée des lymphocytes T et à une distorsion Th1, à la fois dans le tissu adipeux et dans d’autres sites du corps. Cela a été observé dans la gravité systématiquement plus élevée de la maladie clinique et des taux de mortalité chez les patients obèses suite à une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), le virus responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

Voies métaboliques des lymphocytes T

Le métabolisme au sein de la cellule est un processus essentiel au cours duquel les cellules utilisent les nutriments disponibles pour produire de nouveaux métabolites. Étant donné que les états cellulaires inactifs et actifs ont des besoins métaboliques différents, ils utiliseront généralement des voies différentes.

Les cellules immunitaires naïves sont métaboliquement inactives ; cependant, ces cellules sont métaboliquement reprogrammées lorsqu’elles sont activées par un contact avec un antigène ou d’autres stimuli, y compris des cytokines inflammatoires. Les macrophages inflammatoires M1 entrent en glycolyse, tandis que les macrophages M2 utilisent l’oxydation des acides gras et la phosphorylation oxydative (OXPHOS).

Les cellules T inactives produisent la molécule de monnaie énergétique adénosine triphosphate (ATP) par des voies mitochondriales à haut rendement qui dépendent d’un apport élevé en oxygène. Les lymphocytes T activés nécessitent un apport énergétique rapide pour soutenir la différenciation et la prolifération cellulaire.

La glycolyse, bien qu’énergétiquement inefficace, est la voie par défaut dans les cellules activées, car il s’agit d’une voie à réponse rapide indépendante du métabolisme et de la croissance des mitochondries. Ce processus produit également des métabolites intermédiaires biosynthétiquement essentiels.

Régulation du métabolisme Th2. En haut : représentation schématique des mécanismes intracellulaires affectant la polarisation des cellules T auxiliaires. Les éléments centraux influençant la polarisation cellulaire comprennent mTORC1 et mTORC2, qui sont régulés par PI3K/Akt et AMPK, PPARγ et HIF-1α. Ces voies régulent l’utilisation de la glycolyse, qui favorise la différenciation des sous-ensembles pro-inflammatoires, ou l’oxydation et la lipolyse des acides gras qui favorisent la différenciation anti-inflammatoire Th2 et Treg. En bas : Représentation schématique de la manière dont les adipokines leptine (à gauche) et adiponectine (à droite) favorisent la polarisation du sous-ensemble de cellules T auxiliaires via la régulation des voies métaboliques.

Le métabolisme d’une cellule change également en fonction de la disponibilité des nutriments. Une abondance de nutriments entraîne une augmentation du tissu adipeux (AT) et, par conséquent, l’obésité.

Récemment, l’obésité a été liée à des différences dans la fonction des cellules immunitaires AT, ce qui en fait un organe immunitaire secondaire. L’AT est un réservoir de globules blancs résidant dans les tissus qui fournissent des cellules immunitaires et des médiateurs frais. La libre disponibilité du glucose dans l’obésité fait que la glycolyse est préférée avec la différenciation des lymphocytes T asymétriques Th1.

Ces découvertes ont conduit à la conclusion que le système immunitaire et l’état métabolique de l’organisme sont étroitement liés et se régulent mutuellement, faisant de l’AT l’un des modulateurs immunométaboliques les plus importants de l’organisme..”

Régulation intrinsèque

La réponse Th2 est typiquement observée dans les allergies et les infestations parasitaires. Les cellules Th2 sont considérées comme des cellules effectrices et sont caractérisées par la production de facteurs polarisants tels que l’interleukine-4 (IL-4), l’IL-3 et l’IL-5. Leur différenciation peut dépendre à la fois de la disponibilité des nutriments et des cytokines.

La cible mécaniste sérine/thréonine kinase de la rapamycine (mTOR) est une cible en amont nécessaire pour la croissance, la prolifération, le métabolisme et la différenciation des lymphocytes T dans différentes conditions environnementales. Sans activation de mTOR, les cellules T naïves ne peuvent pas se différencier en cellules Th1, Th2 ou Th17. Au lieu de cela, ils deviennent des cellules T-régulatrices (Treg).

La molécule mTOR dirige le destin des lymphocytes T, contrôlant le facteur inductible par l’hypoxie (HIF) 1α, qui répond au stress oxygéné tout en favorisant les réponses asymétriques Th2.

La protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) est un capteur d’énergie. Lorsqu’elle est activée par l’état de faible énergie de la cellule, cette enzyme inhibe mTORC1, réduit la glycolyse et s’oppose à Th1 et Th17.

Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) sont également cruciaux dans le métabolisme du glucose et des graisses. Les PPAR sont également fortement exprimés sur les macrophages AT, les cellules CD4 et les cellules graisseuses.

PPARγ, qui est appelé «le régulateur principal de l’adipogenèse», est pro-inflammatoire et est activé par mTOR. L’activation de PPARγ entraîne une augmentation de l’absorption des acides gras, ainsi que de la synthèse d’AT et de l’adiponectine chez les individus maigres.

Les cellules CD4 activées et quiescentes présentent des profils métaboliques différents. Alors que les cellules CD4 activées favorisent la différenciation Th1, les cellules CD4 quiescentes se différencient en cellules Th2 et Treg.

La réponse à médiation Th1, ou de type 1, favorise la glycolyse car elle présente des réponses antivirales ou antibactériennes rapides avec une prolifération rapide des lymphocytes T. Avec les réponses de type 2, une provocation antigénique persistante due à une infestation de vers ou à des réactions allergiques déplace l’équilibre vers les voies mitochondriales à long terme.

Contrôle extrinsèque des nutriments/cytokines

Les cytokines Th2 induisent la différenciation des cellules T naïves en cellules Th2 qui expriment le facteur maître de transcription GATA3. Les cytokines Th2 provoquent également une différenciation des macrophages M2 en basophilie et éosinophilie, tandis qu’un changement de classe des anticorps anti-immunoglobuline G1 (IgG1) et IgE se produit également. Les cytokines Th2 bloquent également les réponses Th1 et vice versa.

Les estimations indiquent que plus de 50% des personnes obèses peuvent avoir un dysfonctionnement métabolique. La réponse inflammatoire médiée par les macrophages M1, les cellules CD8 cytotoxiques et les cellules Th1 dans le tissu adipeux blanc dans l’obésité est responsable du syndrome métabolique associé. Les cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT) jouent également un rôle dans cette déficience.

L’obésité provoque également une déficience immunitaire systémique en diminuant les réponses Th2 tout en améliorant l’activité des cellules Th1 et les macrophages polarisés M1. Cela favorise la résistance à l’insuline.

L’obésité provoque également une activité accrue du complexe mTOR (mTORC); cependant, cette condition affecte son activité effectrice sur la lyse cellulaire, limitant ainsi les cellules T tueuses naturelles invariantes (iNKT). L’augmentation des niveaux de glucose dans l’obésité augmente la glycolyse et favorise la différenciation Th1.

Régulation cellulaire par les hormones

L’AT sécrète de la leptine et de l’adiponectine, qui respectivement favorisent et inhibent l’inflammation.

Dans les lymphocytes T CD4 activés, la leptine active mTOR et régule à la hausse l’absorption et le métabolisme du glucose. Cela augmente l’activité Th1 et Th17 tout en supprimant les cellules Treg. Cependant, l’obésité est associée à une résistance à la leptine, ce qui entraîne par la suite une augmentation de l’apport alimentaire mais une mauvaise absorption et un mauvais métabolisme des nutriments, aggravant ainsi l’obésité du patient.

Cela contraste avec la réponse biaisée Th2 économe en énergie observée dans des conditions de famine et de malnutrition. Avec le jeûne intermittent, la consommation d’énergie dans les cellules est supprimée par l’inhibition de mTOR avec des effets anti-inflammatoires.

L’adiponectine peut stimuler la sécrétion d’IL-4, provoquant ainsi une distorsion Th2. Des taux d’adiponectine plus élevés chez les femmes peuvent provoquer une réponse Th2 plus forte tout en inhibant les réponses Th1.

conclusion

Les lymphocytes T CD4 sont régulés par des changements métaboliques locaux et périphériques par des facteurs intrinsèques et extrinsèques. Les cellules Th2 répondent au type et à la disponibilité des nutriments et sont inhibées par l’activation de mTORC1 et la sécrétion de leptine, alors qu’elles sont renforcées par l’adiponectine et l’APMK.

L’obésité fournit un environnement riche en nutriments aux lymphocytes T, en particulier les acides gras, dans l’AT. La prolifération Th1 dans AT inhibe la prolifération et la fonction des cellules Th2. Les cellules Th2 peuvent protéger contre la résistance à l’insuline et l’inflammation systémique. A l’inverse, la glycémie est basse en cas de malnutrition.

Avec l’obésité, la fréquence plus élevée des cellules Th1 favorise les macrophages pro-inflammatoires M2 et la résistance à l’insuline. Les cellules Th2 produisent moins d’IL-4, qui est un promoteur de la sensibilité à l’insuline, tout en provoquant une baisse des niveaux de macrophages anti-inflammatoires M2.

En substance, l’obésité perturbe l’environnement homéostatique au profit d’un biais pro-inflammatoire Th1, le pas en avant, tandis que les cellules Th2 provoquent un recul par rapport à l’obésité.”

D’autres études sont nécessaires pour comprendre comment la glycolyse et la phosphorylation oxydative sont utilisées tout au long de la réponse immunitaire à différents stimuli. Pourtant, le rôle de l’AT en tant qu’organe immunitaire est évident, l’obésité semblant être un promoteur d’un phénotype biaisé par Th1, entraînant ainsi une inflammation chronique de bas grade.

Il est important de comprendre comment cette polarisation se produit en réponse au déplacement des voies métaboliques. Ceci est particulièrement important pour les chercheurs intéressés à établir un calendrier pour la glycolyse et l’OXPHOS pendant la réponse immunitaire.

Ces découvertes pourraient aider à développer de futures immunothérapies pour un éventail de conditions basées sur le type de lymphocyte T à stimuler. Par exemple, l’induction de Th2 par les antigènes d’helminthes pourrait aider à réduire l’inflammation et les maladies liées à l’obésité.