La phagocytose associée à LC3 (LAP) est un processus spécialisé pour dégrader les cellules mortes, les microbes ou autres particules. Il joue un rôle dans l'immunité innée, la régulation de l'inflammation et les réponses anticancéreuses. Les scientifiques de l'hôpital de recherche pour enfants de St. Jude ont, pour la première fois, impliqué des lipides dans le mécanisme cellulaire qui initie le LAP. Les résultats, publiés aujourd'hui dans Nature Cell Biology, ont mis en lumière la façon dont ce processus commence et son potentiel d'influencer l'immunité tumorale.
Pendant les LAP, les cellules spécialisées engloutissent le matériau indésirable dans des compartiments liés à la membrane appelés phagosomes. La protéine LC3 est ensuite recrutée pour aider à décomposer le contenu du compartiment. Des recherches antérieures menées par l'auteur correspondant Doug Green, PhD, St. Jude Department of Immunology, ont démontré que le blocage LAP favorise une réponse anticancéreuse améliorée dans le microenvironnement tumoral, mettant en évidence son rôle dans la régulation de l'immunité.
Malgré ces résultats, l'initiation du mécanisme moléculaire de conduite était inconnue. Le LAP peut être déclenché par divers stimuli, tels que les cellules mortes, les particules ou les agents pathogènes liés aux anticorps, ce qui soulève la question fondamentale de la façon dont la cellule reconnaît ces différents signaux et active le même processus moléculaire.
Comprendre les signaux qui initient le LAP offre des possibilités de tirer parti du tour à des fins thérapeutiques et de la cibler dans le microenvironnement tumoral pour promouvoir l'immunité anticancéreuse. «
Doug Green, PhD, Département d'immunologie de St. Jude
L'équipe de Green a trouvé que la réponse réside dans un lipide.
La connexion lipidique: un lipide laisse les cellules
Les chercheurs rapportent qu'un nouveau mécanisme active le LAP. Les ligands qui engagent le LAP induisent un enrichissement de la phosphatidylsérine lipidique dans la membrane phagosomique. Cet enrichissement recrute par la suite le complexe PI3-kinase contenant du rubicon requis pour démarrer la cascade enzymatique qui déclenche le tour. Ainsi, ces interactions comprennent la voie de transduction du signal nécessaire pour initier le LAP.
Cette étude fournit les premières preuves que les lipides spécifiques jouent un rôle réglementaire dans les LAP. Les résultats s'alignent sur le fait que la phagocytose est un processus axé sur la membrane, les lipides jouant un rôle central dans la dynamique de la membrane.
« Alors que la phosphatidylsérine se trouve généralement sur le folibre intérieur des membranes, son rôle fonctionnel il n'y avait pas bien compris », a déclaré le premier auteur Emilio Boada-Romero, PhD, Département d'immunologie. « Il s'avère que ce lipide agit comme un site d'accueil pour les protéines, ce qui ajoute une couche passionnante à notre compréhension de sa fonction. »
La découverte de ce mécanisme entraîné par la phosphatidylsérine clarifie non seulement comment le LAP est initié, mais souligne également l'importance de la signalisation lipidique dans la régulation immunitaire. Ces résultats ouvrent de nouvelles voies pour explorer les stratégies thérapeutiques pour moduler le LAP dans des maladies telles que le cancer et les troubles auto-immunes, où son rôle dans l'immunité et l'inflammation pourrait être exploité pour le traitement.
Auteurs et financement
Les autres auteurs de l'étude sont Clifford Guy, Gustavo Palacios, Luigi Mari, Suresh Poudel, Zhenrui Li et Piyush Sharma de St. Jude.
L'étude a été soutenue par des subventions des États-Unis National Institutes of Health (R35CA231620), de la Fellowship postdoctorale de l'Organisation de biologie moléculaire européenne (ALTF 1526-2016) et de l'ALSAC, de l'Organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
