Chaque cellule de notre corps transporte environ deux mètres d'ADN dans son noyau, emballé dans un petit volume de quelques centaines de micromètres cubes, sur un millionième de millilitre. La cellule gère cela en enroulant les cordes de l'ADN autour des bobines de protéines. Les complexes protéine-ADN sont appelés nucléosomes et garantissent que l'ADN est stocké en toute sécurité.
Mais cet emballage dans les nucléosomes pose également un défi: les machines cellulaires importantes doivent toujours accéder au code génétique pour garder les cellules en bonne santé et prévenir les maladies comme le cancer.
L'une des protéines les plus importantes de nos cellules est P53, le «gardien du génome». Il aide à contrôler la croissance des cellules, déclenche la réparation de l'ADN endommagé et peut même commander des cellules défectueuses à s'auto-destruction.
Dans de nombreux cancers, P53 est handicapé ou détourné, donc comprendre le fonctionnement du P53 est vital pour développer des thérapies contre le cancer. Mais il y a un problème: la plupart des séquences d'ADN que les cibles p53 sont enfouies à l'intérieur des nucléosomes, ce qui les rend difficiles à atteindre. Les scientifiques se sont longtemps demandé comment p53 peut atteindre ces séquences « cachées » pour faire son travail, ainsi que comment les autres protéines qui interagissent avec p53 parviennent à la trouver dans ce labyrinthe de chromatine.
Une nouvelle couche de contrôle révélée
Maintenant, des chercheurs dirigés par Nicolas Thomä, qui détient la chaire Paternot dans la recherche sur le cancer de l'EPFL, ont découvert que les nucléosomes agissent comme un gardien des partenaires moléculaires de P53. En étudiant comment p53 interagit avec différents cofacteurs tout en étant attaché à l'ADN nucléosomique, l'équipe a révélé une nouvelle couche de contrôle sur l'activité de cette protéine critique.
Les chercheurs ont utilisé une combinaison de techniques de pointe, notamment la microscopie cryo-électronique (cryo-EM), les tests biochimiques et la cartographie à l'échelle du génome. En utilisant ces outils, ils ont reconstruit comment le p53 se lie à ses cibles d'ADN lorsque ces cibles sont enveloppées dans des nucléosomes.
Ils ont ensuite testé si deux protéines « cofacteurs » importantes pouvaient encore atteindre p53 lorsqu'elle est liée à l'ADN nucléosomique: USP7, ce qui aide à stabiliser p53, et le complexe viral E6-E6AP, qui aide à dégrader p53.
Ils ont constaté que p53 peut toujours se lier à l'ADN même lorsqu'il est enveloppé dans des nucléosomes, en particulier sur les bords où l'ADN entre ou quitte la bobine. Mais plus surprenant, les chercheurs ont découvert que l'USP7 pouvait interagir avec p53 même lorsqu'il est lié au nucléosome, formant un complexe stable qu'ils pouvaient observer en détail à l'aide de Cryo-EM.
En revanche, E6-E6AP n'a pas pu accéder à P53 lorsqu'il a été attaché à l'ADN nucléosomique. Cela signifie que la structure de la chromatine elle-même permet ou empêche certaines protéines d'atteindre P53, ajoutant un niveau supplémentaire de régulation au-delà des simples séquences génétiques ou des interactions protéine-protéine.
Le travail montre que la structure physique de l'ADN et son emballage dans le noyau influence activement les interactions moléculaires. En révélant comment les nucléosomes peuvent «contrôler» l'accès à P53, la recherche ouvre de nouvelles possibilités dans la recherche sur le cancer qui pourraient éclairer les thérapies futures qui visent à restaurer ou à contrôler la fonction p53 dans la maladie.
