La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) touche aussi bien les enfants que les adultes, mais les enfants ont de meilleures chances de guérison, avec des taux de survie à long terme supérieurs à 85 %, contre 50 à 75 % chez les adultes. Des scientifiques du St. Jude Children's Research Hospital ont mené une étude approfondie pour comprendre les causes biologiques à l'origine de cette différence. Les travaux, publiés aujourd'hui dans le Journal d'oncologie cliniquefournit un modèle pour comprendre la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (LAL-B), la forme la plus courante de la maladie.
Notre étude fournit une explication pharmacologique et biologique de la raison pour laquelle le taux de survie de la LAL se détériore progressivement avec l’âge.
Jun J. Yang, Ph. D., auteur correspondant de l'étude et vice-président, département de pharmacie et de sciences pharmaceutiques, hôpital de recherche pour enfants St. Jude
La LAL affecte le sang et la moelle osseuse en surproduisant des lymphocytes immatures, un type de globule blanc. Les scientifiques ont depuis longtemps observé des différences liées à l'âge dans les résultats de la LAL-B, mais les raisons de ce phénomène restent obscures.
« La LAL est l'un des rares cancers qui peuvent survenir tout au long du développement, mais chez l'adulte, elle est nettement plus mortelle », a déclaré Yang. « Beaucoup d'entre nous ont supposé que la LAL de l'adulte pouvait être différemment résistante aux traitements standards, mais elle n'avait jamais été testée de manière approfondie avant notre étude. »
Sensibilité aux médicaments selon les groupes d’âge
Les chercheurs ont examiné 767 enfants et 309 adultes diagnostiqués avec une LAL-B, évaluant la sensibilité des cellules leucémiques à 21 médicaments. Grâce à ce travail, ils ont identifié 23 sous-types moléculaires de LAL en utilisant le séquençage de l'ARN. « Tout d'abord, sept des 21 médicaments ont montré des différences radicales dans leur capacité à tuer les cellules leucémiques entre les enfants et les adultes », a expliqué le co-premier auteur Satoshi Yoshimura, MD, PhD, St. Jude Department of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. « Par exemple, les échantillons de LAL pédiatriques sont généralement plus sensibles à l'asparaginase, à la mercaptopurine et à la prednisolone, par rapport aux échantillons de patients adultes. »
Les chercheurs ont découvert que les différences dans la puissance de certains médicaments sont corrélées aux sous-types moléculaires de la LAL-B.
« Nous avons constaté que, pour la majorité des médicaments cytotoxiques ayant une activité différentielle entre l'adulte et l'enfant, cela s'explique en grande partie par les différences liées à l'âge dans les anomalies génomiques sous-jacentes de leur cancer », a déclaré Yang.
Pharmacogénomique et âge dans la LAL-B
Mais l’histoire ne s’arrête pas là, car le sous-type moléculaire de la LAL n’explique pas à 100 % les différences de sensibilité aux médicaments contre la leucémie entre les enfants et les adultes. Par exemple, un réarrangement du gène DUX4 peut se produire à la fois dans la LAL de l’enfant et de l’adulte, mais les cas chez l’adulte sont plus résistants aux médicaments car un ensemble de gènes s’active de manière spécifique lorsque les patients vieillissent.
Imaginez le traitement de la LAL-B comme l’entretien d’un potager. Parmi les graines (cellules saines) se trouvent des mauvaises herbes (sous-types moléculaires de la LAL-B). Bien que les plantes puissent être les mêmes, d’autres facteurs, comme la qualité du sol (âge), peuvent varier d’un jardin à l’autre. Un pesticide qui tue les mauvaises herbes dans un jardin peut ne pas fonctionner dans un autre en raison des conditions du sol différentes.
Les chercheurs ont découvert que certains enfants souffraient d'une LAL « de type adulte » en fonction de leur profil d'expression génétique, ce qui les rendait plus résistants au traitement et entraînait des résultats moins bons. Cela suggère que l'âge et la génomique individuelle doivent être pris en compte pour prédire la réponse au traitement.
« Il existe une grande hétérogénéité au sein de chaque groupe d'âge », explique Yang. « On ne peut pas simplement diviser les patients en deux groupes : les plus âgés et les moins de 18 ans et leur proposer un traitement en fonction de l'âge légal de la majorité. Il faut examiner leurs caractéristiques moléculaires et pharmacogénomiques sous-jacentes. »
Adaptation du traitement aux patients atteints de LAL-B
Les résultats de l'équipe suggèrent la nécessité de stratégies de traitement adaptées aux enfants et aux adultes atteints de LAL-B. « C'est la première fois qu'une telle quantité de données pharmacogénomiques est générée dans le cadre d'un seul effort visant à examiner à la fois les enfants et les adultes », a déclaré le co-premier auteur Zhenhua Li, PhD, du département de pharmacie et des sciences pharmaceutiques de St. Jude. « Cela nous donne l'occasion de les comparer équitablement. »
L'étude souligne également l'importance de la médecine personnalisée : « Nous avons démontré avec succès que les adultes sont plus résistants aux médicaments conventionnels ou cytotoxiques. Nous devons maintenant trouver de toute urgence de nouveaux médicaments qui fonctionneront dans la LAL adulte compte tenu de sa résistance au traitement standard », a noté Yoshimura.
