Dans une étude récente publiée dans npj Antimicrobiens et résistance, les chercheurs se sont penchés sur la question de l’augmentation des infections résistantes aux antifongiques et de l’apparition de pathogènes fongiques multirésistants. En outre, ils ont décrit les stratégies utilisées par les pathogènes fongiques pour développer une résistance et le ou les mécanismes qui la régissent.
À cette fin, ils ont passé en revue de manière approfondie la littérature récente sur les mécanismes contrôlant la résistance chez les pathogènes fongiques émergents multirésistants, en particulier deux espèces de la Candidose genre, Candida auriset Candida glabre.
Sommaire
Arrière-plan
Les trois principaux genres, Candidose, Cryptocoqueet Aspergillus, provoquent les infections fongiques les plus systémiques. Ces agents pathogènes opportunistes provoquent une morbidité et une mortalité sévères chez les personnes immunodéprimées, faisant près de 1,5 million de morts chaque année.
Par exemple, Candida albicans provoquer une candidose invasive potentiellement mortelle chez les personnes immunodéprimées avec des taux de mortalité > 40 % même après traitement. De même, Aspergillus les espèces responsables d’aspergillose invasive ont un taux de mortalité de 50% qui peut approcher 100% si elles ne sont pas diagnostiquées ou traitées.
Seules trois classes de médicaments – les polyènes, les azoles et les échinocandines – sont actuellement disponibles pour lutter contre ces pathogènes fongiques mortels. L’amphotéricine B, un médicament polyène, est le traitement de choix des infections causées par C. néoformans. Il présente une activité à large spectre contre de nombreuses espèces de levures et de moisissures, mais induit également une toxicité pour l’hôte, ce qui défavorise sa large utilisation clinique.
Azoles, par exemple, fluconazole, combat Candidose espèces mais perturbent le métabolisme d’autres médicaments en inhibant le cytochrome P450. Les échinocandines (par exemple, la caspofungine) ont une activité fongicide et fongistatique dans Candidose et Aspergillus espèce mais pas C. néoformans.
Dans l’ensemble, le développement de médicaments antifongiques a été lent, limitant ainsi le nombre de médicaments disponibles. Même ces médicaments présentent une toxicité élevée pour l’hôte, ont une pharmacocinétique défavorable et une activité limitée.
De toute évidence, à mesure que de plus en plus de pathogènes fongiques multirésistants émergent, l’arsenal antifongique actuel deviendra non seulement inadéquat pour les cliniciens, mais aussi très inefficace. Ainsi, il est urgent de concevoir des stratégies thérapeutiques pour lutter contre les champignons pathogènes, qui évoluent rapidement en termes de résistance aux médicaments, augmentant ainsi la menace pour la santé humaine dans le monde.
Modes d’acquisition de la résistance aux médicaments antifongiques
Altération de la cible médicamenteuse
La littérature publiée décrit plus de 140 substitutions uniques d’acides aminés de stérol 14-déméthylase (Erg11) dans C. albicans, dont une analyse structurelle a révélé que si certaines substitutions affectaient directement la liaison à l’azole, celles se produisant sur la surface proximale contribuaient indirectement à la résistance à l’azole. Quelques ERG11 des mutations se sont également produites dans des isolats cliniques résistants aux azoles de C. néoformans.
Contrairement à Candidosedans A. fumigatusmutation du cytochrome P450 14-α stérol déméthylase (cyp51A) est un déterminant de la résistance aux triazoles. Comme Erg11, il catalyse une étape de déméthylation dans la synthèse de l’ergostérol, le stérol clé de la membrane cellulaire fongique. En raison de l’utilisation excessive d’azole dans l’industrie agricole, le cyp51A les mutations géniques couplées à des substitutions d’acides aminés, comme TR34/L98H, sont maintenant largement répandues dans l’environnement.
Peut-être qu’un événement de recombinaison entre des isolats d’Aspergillus résistants et sensibles a fait de ce champignon un réservoir d’infections cliniques résistantes aux médicaments dans le monde. Naturellement, cet organisme se nourrit de débris organiques dans le sol en tant que saprotrophe. Un autre mode d’acquisition de la résistance aux azoles consiste à augmenter l’expression de la cible médicamenteuse.
Les compromis de remise en forme défavorisent l’acquisition de la résistance au polyène chez plusieurs espèces fongiques. Pour la même raison, la résistance aux échinocandines en milieu clinique est rare pour A. fumigatus.
A noter que la résistance à l’échinocandine implique fréquemment des mutations dans les gènes codant pour la cible médicamenteuse, FKS1 et FKS2. Ces gènes aident à la synthèse du β-1,3-glucane, un composant central de la paroi cellulaire fongique pendant la croissance végétative et la sporulation, respectivement.
Les champignons et les humains partagent une trajectoire évolutive proche qui a limité la disponibilité de cibles spécifiques aux champignons pour la découverte de médicaments. Ce problème est encore aggravé par l’évolution de la résistance aux médicaments antifongiques actuels, en particulier les azoles et les échinocandines, par altération de la cible.
Augmentation de l’efflux
La résistance à la thérapie azolée impliquait la régulation à la hausse des pompes d’efflux de la membrane plasmique, qui réduisent l’accumulation de médicament dans les cellules cibles. À l’inverse, les mécanismes de résistance médiés par l’efflux ne jouent aucun rôle dans la résistance adaptative aux échinocandines ou aux polyènes, des classes de médicaments qui sont de mauvais substrats de pompe. En outre, des mutations de gain de fonction dans les gènes activateurs de la transcription, tels que TAC1Bcontribuent à la résistance au fluconazole chez C. auris.
De plus, la surexpression des transporteurs de la cassette de liaison à l’ATP (ABC), Afr1 et AtrF, induit la résistance à l’azole chez C. néoformans et A. fumigatus, respectivement. Ces observations mettent en évidence la nécessité de cibler l’efflux de médicaments pour surmonter la résistance.
Plasticité génomique
Les pathogènes fongiques ont une plasticité génomique remarquable ; en conséquence, ils modifient rapidement leurs génomes via l’aneuploïdie, les événements de perte d’hétérozygotie (LOH) et les variations du nombre de copies (CNV), qui amplifient de grandes régions génomiques. De plus, l’hétérorésistance a donné naissance à des populations fongiques hautement résistantes aux azoles. Une étude récente a également démontré une résistance antifongique induite par le transfert horizontal de gènes (HGT) chez A. fumigatus.
Réponses cellulaires au stress
Hsp90, un chaperon moléculaire régulant les circuits de réponse au stress, aide les pathogènes fongiques à acquérir une résistance aux médicaments azolés et échinocandines. Ses principales protéines clientes sont la calcineurine et la protéine kinase C (PKC).
Dans une étude récente, des chercheurs ont conçu un système génétique traitable pour montrer que l’épuisement de HSP90 augmente la sensibilité aux azoles et à d’autres facteurs de stress cellulaires dans C. neoformans.
Des mutations, en particulier des mutations de perte de fonction dans le gène de la Δ-5,6-désaturase, ERG3, ont été identifiées chez C. auris suite à une exposition à l’échinocandine, la première ligne de défense contre la candidose invasive.
Contre les échinocandines, C. albicans et A. fumigatus réguler positivement la chitine, un polysaccharide essentiel de la paroi cellulaire fongique, qui aide à compenser le stress cellulaire induit par l’inhibition de la glucane synthase.
Dans C. albicans, PKC régule également les réponses au stress membranaire d’une manière dépendante de Rlm1. Il s’agit d’un facteur de transcription terminal de la cascade PKC-Mitogen-activated protein kinases (MAPK) impliquée dans la biogenèse de la paroi cellulaire fongique.
Un autre effecteur en aval de la cascade PKC-MAPK, SBF, a régulé la transcription des gènes liés à la paroi cellulaire, y compris FKS2sous stress induit par le médicament sur la paroi cellulaire.
Régulation épigénétique
Les modifications basées sur la chromatine sont les facteurs épigénétiques les plus courants médiant la résistance aux médicaments chez les pathogènes fongiques. Aux premiers stades de l’acquisition de la résistance chez les patients résistants au fluconazole C. albicans isolats, des études ont montré une régulation à la hausse marquée des lysine désacétylases, l’histone désacétylase-A1 (HDA1), et réduction de la dépendance au potassium 3 (RPD3) expression.
L’inhibition médicamenteuse ou génétique des lysine désacétylases entrave l’interaction physique entre les protéines Hsp90 et calcineurine nécessaires pour monter les réponses au stress cellulaire, entraînant souvent une résistance à l’azole. De plus, les lysine acétyltransférases, telles que Gcn5, assurent la médiation de la résistance chez Candidose espèces.
Les chercheurs explorent également le rôle de la modification post-traductionnelle des protéines histones et leur impact sur la résistance aux antifongiques. Dans C. albicansdes études ont impliqué le complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF comme coactivateur de la résistance au fluconazole.
De plus, des études ont montré que les épimutations dépendantes de l’interférence de l’acide ribonucléique (ARNi) aident à acquérir une résistance antifongique via la dégradation des ARN messagers des gènes cibles des médicaments, par exemple, dans Mucor circinelloide, l’espèce fongique responsable de la mucormycose. Il a attiré l’attention des chercheurs sur les thérapeutiques à base d’ARN, en particulier pour la gestion des maladies des cultures causées par des champignons.
conclusion
Compte tenu de l’impact des champignons sur la production de cultures vivrières et la faune, l’augmentation écrasante de la prévalence de pathogènes fongiques résistants aux médicaments constitue une menace pour la sécurité alimentaire mondiale et l’écosystème.
La présente étude a examiné les progrès réalisés dans le domaine de la recherche sur les médicaments antifongiques au cours des dernières années et a fait quelques observations importantes. Premièrement, ils ont trouvé de nouveaux agents antifongiques sur le bloc avec des modes d’action distincts, par exemple, olorofim, fosmanogepix et ibrexafungerp.
Curieusement, ibrexafungerp inhibe la synthèse des glucanes comme les échinocandines mais utilise un mode d’action différent. Deuxièmement, ils ont déchiffré une stratégie alternative pour élargir l’arsenal antifongique, c’est-à-dire la thérapie combinée.
Outre l’optimisation des médicaments, le criblage à haut débit des bibliothèques de composés pourrait aider à renforcer le pipeline de médicaments antifongiques.
Cependant, des efforts concertés pour développer une meilleure compréhension mécaniste de la résistance aux médicaments antifongiques sont primordiaux pour soutenir le développement de thérapies pour les infections fongiques invasives.
