Le remodelage de la chromatine joue un rôle vital dans la régulation des gènes, affectant comment l'ADN est accessible. Les perturbations dans ce processus peuvent également conduire au cancer et à d'autres maladies. Pour mieux comprendre comment fonctionne le remodelage de la chromatine, les scientifiques du St. Jude Children's Research Hospital ont utilisé la microscopie cryo-électron (cryo-EM) pour obtenir des détails structurels fins d'un remodeler de chromatine humaine en action. Les chercheurs ont capturé 13 structures qui offrent ensemble une vue complète sur le fonctionnement de l'enzyme de remodelage SNF2H, offrant des informations qui sont probablement partagées sur d'autres enzymes de ce type. L'œuvre a été publiée aujourd'hui dans Recherche cellulaire.
La chromatine comprend des sections d'ADN enroulées autour des protéines appelées histones pour former des nucléosomes collectivement. Un mécanisme de remodelage de la chromatine appelé « glissement des nucléosomes » permet à un nucléosome d'être « déplacé » pour contrôler l'accès des gènes, mais la façon dont cela fonctionne a été incomplètement comprise. Pour combler cet écart, Mario Halic, PhD, St. Jude Department of Structural Biology, a utilisé Cryo-EM pour capturer l'enzyme de remodelage de la chromatine Snf2h en action.
Des travaux antérieurs ont généralement capturé des instantanés du remodeler «Frozen» dans un état. Ici, nous avons pu visualiser le mouvement continu d'une enzyme de remodelage de la chromatine tout en déplaçant l'ADN sur le nucléosome. «
Mario Halic, PhD, St. Jude Department of Structural Biology
Taquiner les détails les plus fins de la rénovation
SNF2H est une enzyme clé du remodelage des nucléosomes, dont la perturbation a été associée à des troubles du développement. Comme d'autres remodelers de chromatine, SNF2H utilise l'énergie de l'hydrolyse ATP pour faire glisser les nucléosomes. Des études approfondies ont contribué à comprendre le processus en fournissant des instantanés de SNF2h piégés dans différents états. En revanche, Halic et son équipe ont regardé SNF2H interagissant avec les nucléosomes en présence d'ATP, capturant ainsi l'enzyme en action.
L'analyse des données méthodiques a conduit les chercheurs à obtenir 13 structures distinctes du complexe SNF2H-nucléosome à divers points intermédiaires le long du processus de glissement des nucléosomes. Les organisations en cinq groupes ont permis aux chercheurs de retracer les étapes de l'enzyme et de révéler l'image dynamique complète du glissement des nucléosomes.
Les chercheurs ont évalué l'importance fonctionnelle de diverses interactions au sein de la structure en introduisant des mutations et des réticulations spécifiques – des contraintes artificielles qui verrouillent une protéine dans une forme pour tester la signification de mouvements particuliers à la fonction de la protéine. Ce travail leur a permis de démêler des observations précédemment contradictoires pour compiler un compte rendu complet sur le fonctionnement du glissement des nucléosomes et de son impact sur la régulation des gènes.
« Les nucléosomes transportent toutes les informations génétiques à l'intérieur du noyau de la cellule eucaryote. Les remodelers de chromatine aident la cellule à accéder et à propager ces informations », a déclaré le co-premier auteur Depshikha Malik, PhD. « Il est important de disséquer la mécanique de l'action des rénovations sur les nucléosomes pour comprendre comment notre génome est exprimé. »
Auteurs et financement
L'autre auteur de l'étude est Ashish Deshmukh, St. Jude. L'auteur de l'étude est Silvija Bilokapic, St. Jude.
L'étude a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health (1R01GM135599 et 1R01GM141694) et des organismes de bienfaisance associés aux libanais américains (ALSAC), l'Organisation de collecte de fonds et de sensibilisation à Saint-Jude.
