Une version quotidienne de pilule de la thérapie GLP-1 montre une forte perte de poids de 72 semaines et des améliorations métaboliques, offrant une alternative pratique aux injectables.
Étude: Orforglipron, un agoniste oral de récepteur GLP-1 à petite molécule pour le traitement à l'obésité. Crédit d'image: CI Photos / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterreune équipe internationale de chercheurs a évalué l'efficacité et l'innocuité d'Oral Oral ou une fois par jour par rapport au placebo sur 72 semaines chez les adultes atteints d'obésité sans diabète sucré.
Sommaire
Arrière-plan
Plus de 2,5 milliards de personnes vivent avec un surpoids ou une obésité, augmentant le risque de maladie cardiaque, de diabète et d'apnée du sommeil. Ce fardeau répandu contribue à l'augmentation des coûts des soins de santé, à la réduction de la productivité et aux problèmes de santé à long terme.
Les agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) (GLP-1 RAS) réduisent le poids et améliorent le risque cardiométabolique, mais la plupart sont injectables, ce qui peut dissuader l'initiation et l'adhésion. Une option orale efficace peut étendre l'accès, simplifier le stockage et faire correspondre les préférences des patients.
ORFORGLIPRON est un GLP-1 RA oral à petite molécule conçu pour une utilisation une fois par jour sans aliments ni restrictions de liquide. L'essai de phase 3 a été parrainé par Eli Lilly, qui a conçu l'étude et effectué les analyses.
À propos de l'étude
Cette phase 3, multinationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, essai, a inscrit des adultes avec obésité dans 137 sites dans neuf pays.
Les participants éligibles avaient un indice de masse corporelle (IMC) ≥30, ou IMC 27 à <30 avec au moins une complication (hypertension, dyslipidémie, maladie cardiovasculaire ou apnée obstructive du sommeil). Les exclusions clés comprenaient le diabète sucré et un changement de poids de plus de 5 kg dans les 90 jours.
Randomisation (3: 3: 3: 4) Affectée Orforglipron 6 mg, 12 mg, 36 mg ou placebo une fois par jour, avec une escalade de dose de 1 mg au départ à la dose attribuée (semaines 8, 12 et 20 jalons). Tous les participants ont reçu des conseils de style de vie individualisés sur le maintien d'une alimentation équilibrée et la participation à l'activité physique.
Les facteurs de stratification étaient le statut de pays, de sexe et de prédiabète (seuils glycémiques de l'American Diabetes Association (ADA)).
Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de variation du poids corporel à la semaine 72 en utilisant l'estime du régime de traitement prédéfini dans la population en intention de traiter. Le document rapporte également une estimation d'efficacité qui donne généralement des estimations de perte de poids plus importantes, soulignant la nécessité de comparaisons prudentes à procès. Selon cet estimation d'efficacité, la perte de poids à la semaine 72 était de -7,8% (6 mg), de −9,3% (12 mg) et de -12,4% (36 mg), contre −0,9% avec un placebo.
Les critères d'évaluation secondaires clés contrôlés par multiplicité comprenaient des proportions atteignant ≥5%, ≥10%, ≥15% et pour les doses de 12 mg et 36 mg uniquement, ≥20% de perte de poids; Changements dans le tour de taille, la pression artérielle systolique, les triglycérides et le cholestérol des lipoprotéines non densité (HDL).
Des mesures supplémentaires comprenaient la pression artérielle diastolique, les lipides (y compris les lipoprotéines à basse densité (LDL) et les lipoprotéines de très faible densité (VLDL)), l'hémoglobine glyquée (HBA1C), le glucose à jeun et l'insuline, la protéine C-Reactive High-Sensibilité (HS-CRP) et l'absorbant de rayons X à faible teneur sous-groupe.
Les participants atteints de prédiabète se poursuivent dans une phase d'extension jusqu'à deux années supplémentaires; Le rapport actuel couvre 72 semaines pour tous les patients. L'analyse de la covariance (ANCOVA) et de la régression logistique ont été utilisées; Les données manquantes ont été imputées à l'aide de la méthode d'abandon. Les analyses de sécurité comprenaient tous les participants traités.
Résultats de l'étude
Au total, 3127 participants ont été randomisés (âge moyen, 45 ans; 64,2% des femmes; poids moyen, 103,2 kg; IMC moyen, 37,0). Les caractéristiques de base étaient équilibrées entre les groupes, avec 36,0% des participants ayant un prédiabète.
L'achèvement de l'essai a atteint 85,1% au total, allant de 80,9% (placebo) à 87,5% (ORForglipron 36 mg). La persistance du traitement pendant 72 semaines était plus élevée avec ORFORGLIPRON que le placebo.
À la semaine 72, le pourcentage de variation de poids moyen (estimation du traitement-régime des régimes était de -7,5% (intervalle de confiance à 95% (IC), −8,2 à −6,8) avec 6 mg, −8,4% (IC à 95%, −9,1 à −7,7) avec 12 mg et −11,2% (95%, −12,0 −2,1% (IC à 95%, −2,8 à −1,4) avec placebo.
Toutes les doses d'Orforglipron étaient supérieures (différence de traitement estimée (ETD) vs placebo: −5,5, −6,3 et −9,1 points de pourcentage, respectivement; p <0,001).
Les seuils cliniquement pertinents ont été atteints plus souvent avec ORFORGLIPRON: ≥ 10% de perte de poids se sont produits dans 33,3% (6 mg), 40,0% (12 mg) et 54,6% (36 mg), contre 12,9% avec le placebo (P <0,001).
Dans le groupe 36-mg, 37,3% ont atteint l'IMC <30 et 11,1% ont atteint l'IMC <25, contre 15,7% et 0,9% avec le placebo.
Les événements cardiovasculaires indésirables jugés jugés étaient rares entre les groupes; Trois décès sont survenus au cours des 72 semaines (deux dans les groupes Orforglipron et un dans le placebo), sans un schéma suggérant une causalité médicamenteuse.
La perte de poids à 72 semaines était similaire à celle observée à 36 semaines dans un essai de phase 2 antérieur, suggérant un effet potentiel de plateau au fil du temps.
Résultats cardiométaboliques et de composition corporelle
Points de terminaison secondaires clés privilégiés ORFORGLIPRON.
Le tour de taille a diminué davantage avec Orforglipron (par exemple, −10,0 cm à 36 mg) que le placebo (−3,1 cm). La pression artérielle systolique s'est améliorée (groupé ou forglipron −5,7 mm Hg vs −1,4 mm Hg; ETD −4,2 mm Hg).
Les triglycérides et le cholestérol non-HDL ont chuté plus avec ORFORGLIPRON (pourcentage de changements, −14,8% et −6,7%) qu'avec un placebo (−3,8% et −1,9%).
Les avantages supplémentaires comprenaient des réductions de la pression artérielle diastolique, du cholestérol total, du cholestérol LDL, du cholestérol VLDL, du HS-CRP, du rapport taille / hauteur, HbA1c, glucose à jeun et insuline à jeun.
Parmi les participants atteints de prédiabète, 74,6% à 83,7% dans les groupes Orforglipron ont atteint la normoglycémie à la semaine 72, contre 44,6% avec un placebo.
Dans la sous-étude DXA, environ 73,1% de la perte de poids était attribuable à la masse grasse, avec des réductions relativement plus faibles de la masse maigre, conformément aux attentes en classe, tandis que les graisses viscérales ont augmenté de 7,4% dans le groupe placebo.
Sécurité
Les résultats de la sécurité étaient conformes à la classe de GLP-1 RAS.
Les événements gastro-intestinaux, tels que les nausées, la constipation, la diarrhée, les vomissements et la dyspepsie, étaient les plus courants, généralement légers à modérés et se sont produits principalement pendant l'escalade de dose.
L'arrêt dû aux événements gastro-intestinaux s'est produit dans 3,5% à 7,0% avec ORFORGLIPRON contre 0,4% avec un placebo.
Des événements indésirables graves se sont produits dans 3,8% -5,5% (ORForglipron) et 4,9% (placebo). Cinq événements de pancréatite légers confirmés par l'arbitrage se sont produits avec ORFORGLIPRON; Aucun cancer médullaire de la thyroïde n'a été signalé.
Des élévations de la transaminase ≥ 10 fois la limite supérieure de la normale (ULN) étaient rares et avaient des causes alternatives; Deux cas avec de la bilirubine totale> 2 fois ULN et l'alanine aminotransférase> 3 fois ULN n'étaient pas conformes aux lésions hépatiques induites par la drogue.
L'impulsion moyenne a augmenté modestement (+4,3 à +5,3 battements par minute) contre +0,8 avec placebo. Les principaux événements cardiovasculaires indésirables (MACE) étaient rares entre les groupes. Les événements et la dysesthésie liés à la vésicule biliaire étaient peu fréquents mais rapportés.
Conclusions
Oral Oral ou quotidien a produit une perte de poids statistiquement significative et cliniquement significative, dose-dépendante de la dose sur 72 semaines, avec des améliorations larges des facteurs de risque cardiométaboliques, des changements de composition corporelle favorables et un profil de sécurité aligné avec le GLP-1 Ras.
Avantages étendus à la pression artérielle, aux lipides (notamment le cholestérol non HDL et LDL), la glycémie et le HS-CRP, avec des taux de normoglycémie plus élevés chez les personnes atteintes de prédiabète.
Les événements gastro-intestinaux étaient les effets indésirables les plus fréquents et étaient généralement légers à modérés.
L'ampleur de la perte de poids était inférieure à celle généralement rapportée avec du sémaglutide injectable hebdomadaire ou du tirzépatide; Pourtant, les améliorations des biomarqueurs étaient globalement similaires, soulignant la pertinence clinique de réaliser au moins une réduction de poids de 10%.
Ces résultats soutiennent la thérapie orale GLP-1 RA comme une option pratique pour les adultes atteints d'obésité qui préfèrent les pilules ou n'ont pas accès aux injections. Les principales limitations comprennent l'absence d'un comparateur actif et des coupures d'inclusion d'IMC qui peuvent ne pas refléter de manière optimale le risque lié à l'adiposité dans toutes les ancêtres.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer les résultats à long terme et la sécurité dans diverses populations.
