Les récepteurs métabotropiques du glutamate, qui sont des cibles médicamenteuses importantes mais difficiles, interagissent de manière étonnamment variée avec leurs principales protéines régulatrices, selon deux nouvelles études dirigées par les chercheurs de Weill Cornell Medicine. Les résultats représentent un grand pas en avant dans la compréhension de ces récepteurs et dans la manière dont ils peuvent être ciblés efficacement pour potentiellement traiter des maladies telles que l’épilepsie, la dépression et les troubles anxieux.
Les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR) se trouvent dans les cellules de tout le corps et sont particulièrement importants en tant que modulateurs des synapses du cerveau. Les sociétés pharmaceutiques cherchent depuis longtemps à les cibler pour traiter divers troubles neurologiques et psychiatriques. Ces efforts n’ont pas répondu aux attentes, en partie parce que l’activité de mGluR est naturellement régulée – par des protéines appelées bêta-arrestines – d’une manière qui n’a pas été bien comprise. Dans les études publiées le 10 septembre dans Nature Communications, les chercheurs ont jeté les bases d’une bien meilleure compréhension de ces récepteurs, en révélant et en visualisant une grande variété d’interactions mGluR-bêta-arrestine. Les résultats devraient aider les chercheurs à mieux comprendre pourquoi certains médicaments ciblant les mGluR ont échoué et comment les futurs médicaments pourraient cibler ces récepteurs plus efficacement.
Ces découvertes sont l’aboutissement d’années de travail pour caractériser cette étonnante diversité d’interactions mGluR-arrestine, une diversité qui suggère une grande complexité dans la façon dont ces récepteurs sont régulés et indique de nouvelles opportunités pour les cibler avec précision avec des médicaments.
Dr Joshua Levitz, auteur principal de l’étude, professeur de biochimie et de biophysique, Weill Cornell Medicine
Le premier auteur des deux études était le Dr Dagan Marx, ancien chercheur postdoctoral au laboratoire Levitz.
Les récepteurs métabotropiques du glutamate appartiennent à une grande classe de récepteurs appelés récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Les chercheurs pensaient autrefois que les bêta-arrestines régulaient et inhibaient la signalisation GPCR de manière relativement simple et similaire chez tous les membres de cette classe. Cependant, des études récentes, notamment celles du laboratoire Levitz, commencent à dresser un tableau plus complexe de ces interactions. En général, les chercheurs se rendent compte que les détails physiques précis des interactions GPCR-bêta-arrestine et leurs effets sur les cellules restent flous pour une proportion substantielle de ces récepteurs, y compris les mGluR.
Le Dr Levitz et son équipe ont utilisé la microscopie électronique, des simulations de dynamique moléculaire et une nouvelle méthode de capture de molécule unique qu’ils ont développée pour découvrir une variété inattendue de couplages entre les bêta-arrestines et les mGluR. Les résultats ont clarifié des détails importants pour la conception future de médicaments, montrant par exemple comment différents sous-types de mGluR peuvent former des complexes avec différents nombres de sous-types de bêta-arrestine dans une gamme d’orientations avec différents types d’interactions intermoléculaires.
« Essentiellement, nous avons catalogué la diversité moléculaire de ces complexes, car si vous ne savez pas quels complexes sont possibles, vous ne pouvez pas savoir comment les cibler », a déclaré le Dr Levitz.
Les expériences se sont concentrées sur un sous-type de mGluR, mGluR8, connu pour être impliqué dans la régulation normale de l’anxiété par le cerveau, bien que les chercheurs considèrent que sa structure est également largement représentative de la famille mGluR. Plus important encore, une structure tridimensionnelle de mGluR8 a fourni un premier instantané haute résolution d’un complexe mGluR/bêta-arrestine actif, fournissant ainsi un modèle fondamental pour les futurs travaux de mécanisme et de développement de médicaments.
En particulier, les chercheurs aimeraient pouvoir cibler les mGluR sans déclencher une augmentation de la liaison de la bêta-arrestine, augmentation qui désensibiliserait les récepteurs au traitement médicamenteux.
« Les structures que nous avons déterminées dans ces études suggèrent que cette approche serait possible », a déclaré le Dr Levitz.
