Si nous ne sortons pas régulièrement les poubelles, nos maisons deviennent désagréables et même dangereuses pour notre santé. Il en va de même pour nos cellules : si les excès de protéines et les brins de matériel génétique ne sont pas éliminés, la cellule et finalement l’organisme tout entier peuvent tomber malades. Par exemple, les scientifiques soupçonnent qu’il existe un lien entre la maladie d’Alzheimer et les mutations qui provoquent des défauts dans l’élimination des déchets cellulaires. De plus, des tests sur des souris ont montré que la suppression de la dégradation de l’ADN et de l’ARN peut déclencher de graves maladies auto-immunes.
Mais il manque des preuves concrètes : « De nombreuses recherches montrent comment l’information génétique sous forme d’ADN et d’ARN est produite chez l’homme. Mais on sait moins bien comment les déchets d’ADN et d’ARN sont éliminés », explique le professeur Oliver Daumke, responsable du laboratoire. au Centre Max Delbrück. Pour résoudre ce problème, il s’est associé à des chercheurs de l’Université de Kiel pour examiner plus en détail l’élimination des déchets dans les cellules. Leurs travaux se sont concentrés sur une enzyme appelée PLD3, responsable de la décomposition des déchets. Les chercheurs ont commencé par déterminer sa structure à l’aide d’une analyse de la structure cristalline. Ils ont pu identifier des segments spécifiques qui jouent un rôle clé dans la dégradation de l’ARN et de l’ADN. « Cela nous a permis de mieux comprendre comment les déchets sont décomposés et les effets morbides des mutations de la protéine PLD3 », explique Daumke.
Les mutations du gène PLD3 augmentent le risque d’Alzheimer
PLD3 appartient à une famille de protéines d’enzymes qui décomposent normalement les graisses cellulaires dans les organites des cellules humaines appelées lysosomes. Chez l’humain, la PLD3 est produite par un gène du même nom.
Nous étudions le gène PLD3 depuis un certain temps déjà, car il est devenu évident il y a quelques années que des mutations de ce gène pourraient être impliquées dans le développement de la maladie d’Alzheimer. »
Professeur Markus Damme de l’Université de Kiel
« Nos travaux, ainsi que ceux d’autres chercheurs, ont montré que le PLD3 décompose l’ADN et l’ARN au lieu des graisses », explique-t-il.
« Mais on ne savait pas exactement comment cela se produisait », explique Cédric Cappel, chercheur du groupe de Damme et co-auteur principal de l’article. « Nous avons donc décidé d’examiner la structure de la protéine de plus près, dans l’espoir d’en apprendre davantage sur son lien avec la maladie d’Alzheimer. » Cappel a fabriqué une partie de la protéine et l’a envoyée au Dr Yvette Roske, biologiste structurale du laboratoire de Daumke et autre co-auteur principal de l’article. Elle a réussi à produire de minuscules cristaux de PLD3. L’exposition des cristaux aux rayons X produit un diagramme de diffraction qui permet de reconstruire la structure de la protéine. Roske pourrait alors décrire la structure cristalline avec et sans ARN lié et l’analyser. « Nous avons découvert que deux de ces protéines se combinent pour former ce qu’on appelle un dimère. Nous n’avons pas vu cela se produire parmi d’autres enzymes de cette famille », explique Roske. Mais pourquoi les protéines font-elles cela ? « Cela pourrait être dû au fait que la protéine n’est stable que par paire », explique Cappel. « Tout seul, il serait probablement en panne. »
Grâce à leurs travaux, ces deux groupes de recherche ont fourni la première preuve structurelle de la dégradation de l’ADN et de l’ARN par PLD3. « Nous pouvons désormais avoir une compréhension approximative du mécanisme de réaction », explique Roske. Les chercheurs ont également découvert deux zones de la protéine qui pourraient être essentielles à son fonctionnement et vraisemblablement altérées chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer – une indication précoce d’un mécanisme possible de la maladie.
« Nos recherches ont fourni une carte de la protéine », explique Cappel. Les futures études sur le PLD3 pourront utiliser cette carte pour répondre à des questions telles que celles relatives aux domaines clés du fonctionnement du PLD3 et à ce qui se passe lorsque des modifications sont apportées à ces domaines. Les chercheurs espèrent que cela permettra de mieux comprendre le rôle que joue la protéine dans certaines maladies. Cette connaissance permettrait alors potentiellement de prendre des mesures correctives.
