Comment résumeriez-vous votre étude pour un public profane ?
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont des médicaments anticancéreux qui aident le système immunitaire à détecter et à attaquer les cellules tumorales. La protéine PD-1 (Programmed Cell Death 1) est une cible courante pour ce type de médicament. Il s'agit d'une protéine qui se trouve à la surface des cellules T et qui aide à réguler la réponse du système immunitaire aux cellules voisines, normales et cancéreuses. Bien que la plupart des efforts de recherche à ce jour se soient concentrés sur le rôle de la protéine PD-1 dans les cellules T, elle est également active dans de nombreux autres types de cellules, y compris les cellules cancéreuses, comme l'a démontré le laboratoire Schatton.
Notre objectif était de définir les mécanismes moléculaires contrôlant l'expression de PD-1 et son ciblage thérapeutique dans les cellules de mélanome. Notre équipe a identifié un circuit de signalisation JAK/STAT de type I intrinsèque aux cellules de mélanome régulant la quantité de PD-1 dans les cellules tumorales. Nous avons également découvert que l'inhibition de cette voie non seulement inversait l'induction de PD-1 sur les cellules de mélanome, mais réduisait également l'efficacité de la thérapie par point de contrôle PD-1. Nos travaux mettent donc en garde contre l'association d'antagonistes JAK ou IFNAR avec des inhibiteurs de PD-1, étant donné que ce schéma thérapeutique peut affaiblir l'efficacité de la monothérapie par point de contrôle immunitaire.
Quelles lacunes en matière de connaissances votre étude contribue-t-elle à combler ?
Ce travail s'appuie sur nos études publiées précédemment identifiant le PD-1 comme un récepteur intrinsèque favorisant la croissance des cellules tumorales dans le mélanome et le carcinome à cellules de Merkel, dont l'inhibition supprime la progression du cancer. Ici, nous définissons une nouvelle voie de régulation contrôlant les niveaux de PD-1 sur les cellules de mélanome et comment l'inhibition de cette voie perturbe involontairement l'efficacité thérapeutique du blocage des points de contrôle immunitaire. Nous pouvons utiliser ces résultats pour optimiser les réponses immunothérapeutiques pour les patients atteints de mélanome, et potentiellement même d'autres types de cancer.
Comment avez-vous mené votre étude ?
Pour comprendre les mécanismes qui régissent l’expression du point de contrôle PD-1 dans les cellules de mélanome, nous nous sommes concentrés sur les réseaux de cytokines connus pour réguler PD-1 dans les cellules immunitaires. Nous avons émis l’hypothèse que ces médiateurs auraient un rôle similaire dans la modulation des niveaux de PD-1 dans les cellules de mélanome. Grâce à nos travaux, nous avons découvert qu’une voie de cytokine interféron de type I intrinsèque aux cellules de mélanome contrôle de manière critique l’expression de PD-1 dans les cellules tumorales. Nous avons également constaté que la perturbation de la signalisation de l’interféron de type I réduit l’expression de PD-1 dans le mélanome et l’efficacité résultante de la thérapie par point de contrôle immunitaire.
Quelles sont les implications ?
Les antagonistes de l'interféron de type I, notamment les inhibiteurs de JAK et les anticorps IFNAR1, actuellement prescrits en clinique pour de nombreuses maladies auto-immunes telles que le psoriasis, la dermatite atopique, le vitiligo et le lupus, peuvent potentiellement réduire l'efficacité du traitement par point de contrôle immunitaire PD-1. Nos travaux soulèvent donc des inquiétudes quant à l'utilisation d'anticorps anti-point de contrôle PD-1 (par exemple nivolumab ou pembrolizumab) avec des inhibiteurs de JAK (par exemple ruxolitinib, utabacitinib, deucravacitinib) ou des anticorps IFNAR1 (par exemple anifrolumab).
Quelles sont les prochaines étapes ?
Les prochaines étapes comprennent l'analyse des rôles de la signalisation et de l'inhibition de l'interféron de type I non seulement sur l'expression, le ciblage et l'efficacité du point de contrôle du PD-1 des cellules du mélanome, mais aussi sur d'autres types de cancer ainsi que sur diverses lignées cellulaires immunitaires et non immunitaires au sein du microenvironnement tumoral. L'identification d'autres réseaux régulateurs contrôlant l'expression du PD-1 des cellules tumorales et leurs effets sur les résultats immunothérapeutiques sont également des axes majeurs de nos recherches en cours. Notre objectif global est d'exploiter ces résultats pour améliorer les réponses thérapeutiques aux points de contrôle immunitaires chez les patients atteints de cancer.
Paternité: Outre les docteurs Schatton et Barthel, les autres auteurs du BWH sont Julia Holzgruber, Christina Martins, Zsofi Kulcsar, Alexandra Duplaine, Erik Rasbach, Laure Migayron, Praveen Singh, Edith Statham et Matthew R. Ramsey. Les autres auteurs non membres du BWH sont Jennifer Landsberg, Katia Boniface, Julien Seneschal, Wolfram Hoetzenecker, Emma Berdan et Shannah Ho Sui.
Financement: Ce travail a été soutenu par une bourse de recherche de la Dermatology Foundation, une bourse de recherche Milstein de l'American Skin Association, un fonds pour soutenir l'excellence de la recherche du Brigham Research Institute du Brigham and Women's Hospital et des subventions NIH/NCI (R01CA190838, R01CA247957 et R01CA258637). Un soutien partiel a été fourni par une bourse de projet de développement du Harvard Stem Cell Institute, des bourses Klaus-Wolff de la Société autrichienne de dermatologie et de vénéréologie, une bourse Marietta Blau de l'Agence autrichienne pour l'éducation et l'internationalisation, une bourse de recherche de l'Académie européenne de dermatologie et de vénéréologie et une bourse Walter Benjamin de la Fondation allemande pour la recherche.
