Des chercheurs de l'Université de Dundee ont révélé de manière très détaillée le fonctionnement de molécules appelées « dégradeurs de protéines » qui peuvent être déployées pour lutter contre ce qui était auparavant considéré comme des maladies « incurables », notamment les cancers et les maladies neurodégénératives.
Les molécules dégradantes des protéines annoncent une révolution dans la découverte de médicaments, avec plus de 50 médicaments de ce type actuellement testés dans le cadre d’essais cliniques destinés à des patients atteints de maladies pour lesquelles aucune autre option n’existe.
Le Centre de dégradation ciblée des protéines (CeTPD) de l'Université de Dundee est l'un des principaux centres de recherche au monde sur le fonctionnement des dégradeurs de protéines et la manière dont ils peuvent être utilisés le plus efficacement possible pour une nouvelle génération de médicaments.
Les chercheurs ont désormais révélé des niveaux de détail et une compréhension auparavant invisibles du fonctionnement des dégradeurs de protéines, ce qui permet une utilisation encore plus ciblée de ceux-ci au niveau moléculaire.
La doctorante Charlotte Crowe et le Dr Mark Nakasone, chercheur postdoctoral principal au CeTPD, ont utilisé une technique appelée microscopie cryoélectronique (cryo-EM), qui permet aux scientifiques de voir comment les biomolécules se déplacent et interagissent les unes avec les autres.
Cela fonctionne en gelant les protéines et en utilisant un faisceau d'électrons focalisé et une caméra haute résolution pour générer des millions d'images 2D de la protéine. Ils ont ensuite utilisé des logiciels sophistiqués et des modèles d’intelligence artificielle (IA) qui leur ont permis de générer des instantanés 3D des médicaments dégradants en action.
Leurs dernières recherches sont publiées dans la prestigieuse revue Avancées scientifiques et devrait constituer une contribution historique à la recherche dans le domaine des mécanismes de la TPD et de l'ubiquitine.
« Nous avons atteint un niveau de détail où nous pouvons voir comment ces dégradeurs de protéines fonctionnent et peuvent être déployés (pour recruter la protéine pathogène) et cibler la « cible », en termes moléculaires, » a déclaré Charlotte Crowe, qui a mené la recherche avec une équipe plus large de chercheurs de Dundee.
« Les molécules dégradant les protéines fonctionnent d'une manière fondamentalement différente de celle des médicaments conventionnels. Cependant, jusqu'à récemment, les détails exacts du fonctionnement de ce processus au niveau moléculaire étaient restés insaisissables..
« Les protéines mesurent généralement quelques nanomètres, ce qui correspond à 1 milliardième de mètre ou 1 millionième de la largeur d’un cheveu. Il n’était donc pas possible jusqu’à présent de pouvoir les « voir » en action.
« Nous sommes désormais en mesure de créer une image animée de la façon dont tout cela se produit, ce qui signifie que nous pouvons contrôler plus spécifiquement le processus avec un niveau de détail incroyable.«
Le professeur Alessio Ciulli, directeur du CeTPD et l'un des leaders mondiaux dans le domaine de la dégradation ciblée des protéines, a déclaré : «Il s’agit d’un travail incroyablement passionnant qui ouvre la voie à des médicaments ciblés encore plus efficaces, capables de traiter enfin certaines maladies qui, jusqu’à présent, étaient trop difficiles à combattre. »
Comment ça marche
Les protéines sont essentielles au bon fonctionnement de nos cellules, mais lorsqu’elles ne fonctionnent pas correctement, elles peuvent provoquer des maladies.
La dégradation ciblée des protéines implique la réorientation des systèmes de recyclage des protéines dans nos cellules pour détruire les protéines pathogènes.
Les dégradeurs de protéines fonctionnent en capturant la protéine pathogène et en la faisant adhérer comme une colle à la machinerie cellulaire de recyclage des protéines, qui marque ensuite la protéine comme périmée afin de la détruire.
L'étiquette est une petite protéine appelée ubiquitine, qui est efficacement tirée sur la protéine pathogène comme une balle. Pour que le processus fonctionne efficacement, l’ubiquitine doit atteindre les bons endroits sur la protéine cible afin qu’elle soit marquée efficacement. Le nouveau travail de l'équipe de Dundee leur permet de voir comment la balle atteint la cible proverbiale.
En travaillant avec une molécule dégradante de protéines appelée MZ1, développée dans le laboratoire Ciulli de Dundee, et en utilisant une spectrométrie de masse haut de gamme, ils ont pu identifier exactement où sur la protéine cible les « étiquettes » vitales sont ajoutées.
Les travaux montrent comment les médicaments dégradants retiennent et positionnent les protéines pathogènes, ce qui en fait de bonnes cibles pour recevoir des molécules d'ubiquitine (c'est-à-dire « ubiquitine-atable »), ce qui conduit ensuite à leur destruction à l'intérieur de la cellule.
L'efficacité et la productivité de la dégradation des protéines dépendent de la capacité de la molécule dégradante à s'accrocher à la protéine pathogène et à la position dans laquelle elle peut agir le plus efficacement possible. Cette dernière recherche dessine une cible et la maintient suffisamment stable pour que la molécule soit ciblée avec précision.
Le professeur Ciulli a déclaré que cet article et d'autres articles récemment publiés contribuaient au développement rapide d'un domaine passionnant de la science et de la découverte de médicaments.
« Ce domaine en expansion rapide est fascinant et des articles complémentaires sur la façon dont cette machinerie cellulaire de recyclage des protéines fonctionne pour tirer des molécules d'ubiquitine sur des protéines cibles ont été récemment publiés par les laboratoires des biochimistes Brenda Schulman (Institut Max-Planck de biochimie) et Gary Kleiger (Université du Nevada). , Las Vegas).
« Notre travail collectif constitue un pas en avant dans la compréhension qui accélérera le développement de nouveaux médicaments TPD à l'avenir.« .
L'équipe de Dundee
Ce travail est issu d'une collaboration « locale » entre deux groupes de scientifiques de l'Université de Dundee.
Au Centre de dégradation ciblée des protéines, dirigé par le professeur Alessio Ciulli, experts en TPD, se trouvaient Charlotte Crowe, Mark Nakasone, Conner Craigon, Gajanan Sathe et Nikolai Makukhin.
Ils ont travaillé avec le professeur Ron Hay, un expert en ubiquitine basé à l'École des sciences de la vie, et ses collègues Sarah Chandler et Mike Tatham.
