Une recherche de Karolinska Institutet publiée aujourd'hui dans La nature montre qu'une molécule d'ARN impliquée dans la prévention de la formation de tumeurs peut modifier sa structure et ainsi contrôler la production de protéines dans la cellule. La découverte peut avoir des implications cliniques importantes car elle ouvre de nouvelles stratégies pour traiter différents types de cancer.
Les molécules d'ARN courtes dans nos cellules, appelées microARN, sont d'importants régulateurs des ARN messagers (ARNm) – la molécule qui code pour les éléments constitutifs de notre corps, les protéines.
Le mécanisme exact de cette régulation reste insaisissable, mais il est connu que les microARN peuvent faire taire les molécules d'ARNm et ainsi empêcher la production de protéines. Par conséquent, ils peuvent être utilisés comme outils ou cibles pour les médicaments.
Perturbé par de nombreuses maladies
Il est important de mieux comprendre comment le microARN régule la production de protéines, car ce processus est perturbé dans de nombreux types de maladies, dont le cancer. Nous montrons pour la première fois qu'un complexe microARN-ARNm a une structure qui change et que ce mouvement a un effet sur le résultat biologique, c'est-à-dire la quantité de protéine produite dans la cellule. «
Katja Petzold, auteur principal de l'étude et professeur agrégé, Département de biochimie médicale et de biophysique, Karolinska Institutet
Les chercheurs ont étudié un microARN connu sous le nom de miR-34a, qui joue un rôle important dans le cancer en régulant indirectement l'activité de la protéine p53, connue comme la gardienne du génome pour sa capacité à prévenir la formation du cancer.
Les changements dans la fonction de p53 sont très courants dans les cancers humains. miR-34a régule à la baisse l'ARNm qui code pour Sirt1, une protéine qui désactive p53.
Deux états structurellement différents
En utilisant la résonance magnétique nucléaire (RMN) et d'autres méthodes biophysiques, les chercheurs ont résolu la structure et la dynamique du miR-34a liant la molécule d'ARNm.
En mesurant ces dynamiques, ils ont constaté que le complexe existe dans deux états structurellement différents, l'un modérément actif avec une population de 99% et l'autre avec une activité accrue, une population de 1%.
Ces états peuvent s'interconvertir, car ils sont en équilibre, et la population de chaque état peut être modifiée par des facteurs externes.
« Une fois que nous avons découvert comment activer l'interrupteur, nous pouvons l'utiliser dans la clinique comme médicament pour contrôler la production de protéines spécifiques », explique Katja Petzold.
Les chercheurs ont ensuite pu montrer que miR-34a utilise la même stratégie pour réguler à la baisse la production d'autres protéines, pas seulement Sirt1.
Médicaments dotés d'un nouveau mécanisme d'action
«Nous révélons la première compréhension de la façon dont la régulation de la production de protéines est dirigée par de petits microARN basés sur la structure et la dynamique», explique Lorenzo Baronti, doctorant au sein du groupe de recherche de Katja Petzold et premier auteur de l'étude.
« Ceci est important car il ouvre la voie au développement de médicaments dotés d'un tout nouveau mécanisme d'action. »
La source:
Référence de la revue:
Baronti, L., et al. (2020) Le commutateur conformationnel de paire de bases module le ciblage miR-34a de l'ARNm de Sirt1. La nature. doi.org 10.1038 / s41586-020-2336-3.