Dans une étude récente publiée dans la revue Communications naturellesles chercheurs ont utilisé des prélèvements de sang et des voies respiratoires sur des individus souffrant d’obésité morbide et sur des modèles murins pour élucider les mécanismes à l’origine des cas graves de grippe parmi la population obèse.
Étude: L’obésité dérégule la réponse immunitaire antivirale pulmonaire. Crédit d’image : Jarun Ontakrai/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Leurs résultats révèlent que l’obésité induit des déficits dans les réponses antivirales pulmonaires et les métabolomes des voies respiratoires, augmentant ainsi les concentrations de leptine.
La surexpression de la leptine neutralise l’interféron antiviral de type 1, augmentant ainsi le risque de grippe grave. Cette étude pourrait fournir des informations sur les interventions thérapeutiques, telles que la manipulation de la leptine, qui pourraient bénéficier à l’avenir aux personnes obèses à risque plus élevé.
Obésité et grippe grave
Le surpoids et l’obésité représentent aujourd’hui certains des plus gros fardeaux cliniques et économiques au monde. On estime que plus de 13 % de la population humaine adulte mondiale et plus d’un milliard de personnes souffrent d’obésité, des problèmes aggravés par le mode de vie sédentaire actuel et la surconsommation de l’alimentation occidentale.
La pandémie de grippe porcine (H1N1) de 2009 met en évidence le risque accru chez les personnes obèses de développer des infections graves des voies respiratoires, contribuant ainsi à l’augmentation des hospitalisations et de la mortalité.
La recherche sur la grippe saisonnière a corroboré ces résultats, la pandémie actuelle de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) fournissant la preuve finale que l’obésité est associée à des conséquences virales indésirables.
Les scientifiques ont émis l’hypothèse que l’obésité pourrait fonctionner via une altération de la mécanique pulmonaire, des maladies cardiovasculaires et d’autres comorbidités, ainsi que des effets immunométaboliques. Cependant, les études n’ont pas confirmé les influences mécaniques d’un poids corporel anormal sur la susceptibilité virale.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs emploient une stratégie d’échantillonnage à plusieurs compartiments du sang périphérique et des voies respiratoires de patients souffrant d’obésité morbide subissant une chirurgie bariatrique en cours.
L’approche interdisciplinaire combine des investigations métabolomiques in vitro avec des modèles murins fonctionnels in vivo et des études cliniques cas-témoins sur l’homme pour élucider l’association entre l’obésité et l’immunité virale perturbée chez ces patients.
Les participants à l’étude (N = 30 ; 15 cas et 15 témoins) ont été recrutés auprès de l’Imperial College Healthcare NHS Trust. Patients obèses morbides avec un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 35 kg/m2 et contrôles de poids corporel normaux (IMC = 20-25 kg/m2) correspondaient à l’âge, au sexe et à l’origine ethnique et ont fait l’objet d’une caractérisation anthropométrique.
Des prélèvements cliniques impliquant du sang, un prélèvement de matrice absorbante synthétique nasale (SAM) et une bronchoscopie ont été effectués.
Pour les expériences d’infection virale ex vivo, un lavage broncho-alvéolaire (BAL), des cellules épithéliales bronchiques (BEC) ou des cellules dendritiques plasmacytoïdes (DC) ont été infectées avec certaines souches du virus de la grippe – A/Eng/195, A/Eng/691/10 ou B. /Floride, après quoi une extraction d’ARN et une quantification de protéines ont été réalisées.
In vivo, des expériences ont été menées sur des souris BALB/c femelles âgées de 6 à 8 semaines et comprenaient une administration intranasale de leptine de souris recombinante suivie d’une infection intranasale par la souche X31 du virus grippal.
Les expériences in vitro comprenaient des analyses de protéines, l’ARN et la réaction en chaîne par polymérase quantitative (PCR), la cytométrie en flux et la métabolomique.
Les analyses statistiques ont utilisé les tests U de Mann-Whitney, les tests de Kruskal-Wallis et le test de correction multiple de Dunn pour évaluer les données sur l’obésité humaine extraites de l’étude du Consortium sur les mécanismes de la grippe aiguë sévère (MOSAIC). Des tests d’analyse de variance (ANOVA) ont été utilisés pour comparer les données cas-témoins entre les évaluations humaines et animales.
Résultats de l’étude
Les hypothèses initiales de l’auteur concernant les réponses des cellules épithéliales bronchiques altérées par les effets médiés par l’obésité se sont révélées incorrectes, car les résultats n’ont révélé aucune différence statistiquement significative entre les participants cas et témoins.
Les expériences de réponse à l’interleukine (IL) ont corroboré ces résultats lors d’expériences sur l’inflammation des voies respiratoires : les réponses des cytokines pro-inflammatoires se sont révélées uniformes entre les cas obèses et les témoins normaux, suggérant une inflammation épithéliale inchangée lors de l’infection grippale d’individus en surpoids.
En revanche, les macrophages BAL ont montré des perturbations significatives dans leurs réponses antivirales. Les cellules BAL infectées par les souches grippales H1N1/09, H3N2 et B/Florida présentaient une induction réduite de l’interféron alpha (IFN-α) chez les patients obèses par rapport à leurs homologues témoins.
De même, l’induction de l’IFN-β et de l’IFN-λ a été gravement entravée chez les personnes obèses, altérant ainsi la protection antivirale de l’IFN de type I et III. La production de cytokines pro-inflammatoires d’IL-6, d’IL-8 et de TNF par les cellules BAL a également montré une efficacité réduite chez les adultes obèses par rapport aux adultes normaux.
Les évaluations des BEC ont révélé que ces cellules ne sont pas affectées par l’obésité, sans aucune différence dans les modèles d’activation cellulaire entre les individus normaux et obèses.
Les analyses par chromatographie liquide à ultra haute performance et spectrométrie de masse en tandem (UPLC-MS/MS) de l’abondance des métabolites liquides du BAL ont montré que 15 métabolites étaient régulés négativement de manière significative chez les patients obèses, et que deux – l’adénosine monophosphate (AMP) et le glycérol – étaient régulés positivement dans cette cohorte.
« … Les concentrations de bronchosorption de leptine étaient négativement corrélées à l’ampleur des réponses de l’IFN-β des cellules BAL aux trois souches de grippe testées dans nos expériences ex vivo, des concentrations plus élevées de leptine étant associées de manière significative à une induction plus faible de l’IFN-β par chaque souche virale. Ceci a indiqué un lien causal possible entre les concentrations élevées de leptine et l’immunité antivirale altérée dans l’obésité, potentiellement par le métabolisme perturbé des acides gras.
In vivo, des expériences d’administration de leptine exogène chez des souris ont révélé que les modèles de souris obèses présentaient des suppresseurs régulés positivement de l’ARNm de la signalisation 3 (Socs3) des cytokines.
SOCS-3 est un modulateur négatif connu de la signalisation de l’IFN de type I, affectant gravement la réponse précoce des personnes obèses à une infection virale. Ces résultats ont été corroborés lors de l’analyse des résultats de l’expression pulmonaire entière et des macrophages BAL.
Les analyses des données de la cohorte MOSAIC montrent que la dérégulation immunitaire chez les patients obèses est limitée à la muqueuse des voies respiratoires supérieures sans aucune perturbation significative au sein du système circulatoire systémique.
Conclusions
La présente étude utilise des expériences ex vivo et des modèles murins in vivo pour élucider les mécanismes sous-jacents à la susceptibilité accrue des personnes obèses aux infections grippales graves.
Les résultats de ces analyses interdisciplinaires comprenant la métabolomique, le séquençage de l’ARN, la HPLC et la cytométrie en flux révèlent que l’obésité altère de manière significative la muqueuse des voies respiratoires supérieures des individus en surpoids par rapport à leurs homologues à IMC normal.
Cela se traduit par une production de SOCS-2 régulée positivement et une production d’IFN atténuée en conséquence. La régulation des IFN de types I et III perturbe les réponses normales aux infections précoces, permettant à la grippe de présenter des infections plus graves chez les personnes obèses.
« En conclusion, notre étude révèle un aperçu des mécanismes conduisant à la susceptibilité aux infections grippales graves chez les personnes obèses. Les travaux futurs devraient se concentrer sur la question de savoir si une perte de poids soutenue conduit à une restitution de cette immunité antivirale altérée, d’autant plus que les preuves épidémiologiques indiquent que le risque clinique de L’infection grippale diminue après une chirurgie bariatrique et les réponses altérées de l’IFN des cellules mononucléées de type II chez les personnes obèses peuvent être corrigées par une perte de poids.
Ces résultats pourraient servir de base à des recherches sur la manipulation de la leptine ou sur des interventions d’administration d’IFN qui aideraient les personnes obèses à mieux faire face à la grippe et à d’autres infections virales des voies respiratoires à l’avenir.
