Deux articles récents de chercheurs brésiliens ont contribué à la compréhension scientifique des facteurs génétiques qui protègent les personnes contre l’infection par le SRAS-CoV-2 ou empêchent la progression vers une forme sévère de COVID-19. L’un rapporte les résultats d’une étude portant sur un groupe de personnes âgées résilientes âgées de 90 ans ou plus, et l’autre analyse un cas de COVID-19 sévère chez des jumeaux identiques, dont un seul souffrait de symptômes à long terme de la maladie.
Depuis 2020, des chercheurs de plusieurs pays, dont le Brésil, recherchent des gènes qui confèrent une protection contre le nouveau coronavirus, soit en prévenant l’infection, soit en évitant la progression vers une maladie grave, dans l’espoir que ces connaissances apporteront une contribution vitale au développement de vaccins. et les traitements des maladies virales.
« Si nous pouvons vraiment prouver que certains gènes favorisent la résistance au SRAS-CoV-2, il en va peut-être de même pour d’autres virus. renforcer la protection contre les infections virales », Mayana Zatz, et auteur principal des articles publiés dans «Frontières en», raconte l’Agência FAPESP.
Zatz est professeur de génétique humaine et médicale à l’Institut des biosciences de l’Université de São Paulo (IB-USP) et dirige le Centre de recherche sur le génome humain et les cellules souches (HUG-CELL), l’un des centres de recherche, d’innovation et de diffusion (RIDC) de la FAPESP ).
Dans l’une des études, les scientifiques ont entrepris d’identifier les gènes conférant la résistance au SRAS-CoV-2 et de comprendre les mécanismes impliqués dans deux extrêmes : les personnes âgées qui étaient résistantes à la maladie même lorsqu’elles avaient des comorbidités ; et des personnes plus jeunes sans comorbidités qui ont développé une COVID-19 très sévère, voire en mourir dans certains cas.
Dans une étude, les chercheurs ont analysé des ensembles de données pour une cohorte de 87 « super-âgés résilients » – ; les patients de plus de 90 ans qui se sont rétablis d’un COVID-19 léger ou sont restés asymptomatiques après avoir été testés positifs pour le SRAS-CoV-2. Leur âge moyen était de 94 ans. Une femme avait 114 ans au moment de l’étude et était considérée comme la patiente la plus âgée à s’être remise de la maladie au Brésil.
Ils ont comparé les données de ces patients avec les données de 55 patients de moins de 60 ans qui se sont rétablis ou sont décédés d’un COVID-19 grave, et avec une base de données contenant des séquences du génome entier pour les habitants âgés de la ville de São Paulo (en savoir plus sur: agencia.fapesp.br/38194).
En particulier, ils ont analysé une région du chromosome 6 connue sous le nom de complexe majeur d’histocompatibilité (MHC), un segment d’ADN polymorphe avec quelque 130 gènes qui codent pour de nombreuses molécules impliquées dans les réponses immunitaires innées et acquises. Cette analyse a nécessité un équipement et des outils spéciaux.
Ils ont également analysé l’exome (la séquence de tous les exons), reflétant la partie codant pour les protéines des génomes concernés.
L’infection par le SRAS-CoV-2 a été confirmée par des tests RT-PCR d’échantillons prélevés début 2020, avant le début de la vaccination de masse contre le COVID-19.
Ils sont arrivés à trois résultats très importants, dont deux n’ont été rendus possibles que par l’utilisation d’échantillons provenant d’une population très mélangée en termes d’ethnicité et d’ascendance.
La première était que la fréquence des variantes du gène MUC22 était deux fois plus élevée dans le groupe COVID-19 léger que chez les patients sévères, et encore plus élevée chez les super-âgés résilients. Ce gène appartient à la famille des mucines et est associé à la production de mucus, qui lubrifie et protège les voies respiratoires. D’autre part, la surproduction de mucus a été liée à l’inflammation pulmonaire typique du COVID-19 sévère.
Ces mutations dans MUC22 sont techniquement appelés variants « faux-sens », des modifications de l’ADN qui entraînent le codage de différents acides aminés à des positions particulières dans les protéines résultantes. Selon l’article, ils pourraient affaiblir les réponses immunitaires hyperactives au SRAS-CoV-2 et jouer un rôle important dans la protection des voies respiratoires contre le virus. L’une des hypothèses retenues par les auteurs est donc que les sujets résilients puissent avoir un contrôle optimal de la production de mucines.
« Il se peut que les variantes faux-sens interfèrent non seulement avec la production de mucus mais aussi avec sa composition puisque les acides aminés sont commutés. Nous devons mener plus d’études pour comprendre comment ils agissent pendant les infections et chez les personnes en bonne santé », a déclaré Erick Castelli, un chercheur à la faculté de médecine de l’Université d’État de São Paulo (FM-UNESP) à Botucatu et premier auteur de l’article, aux côtés de Mateus Vidigal, boursier postdoctoral à HUG-CELL.
Le papier est publié dans Frontières en immunologie. L’étude a été soutenue par la FAPESP via HUG-CELL, l’Institut national des sciences et technologies sur le vieillissement et les maladies génétiques, et quatre autres projets (19/19998-8, 20/09702-1, 13/17084-2 et 17/19223- 0).
Un autre point à étudier est le lien entre les variantes de MUC22 et une expression accrue d’un microARN appelé miR-6891. Des recherches impliquant des bases de données génétiques ont montré que ce microARN est associé au génome viral. Les auteurs émettent l’hypothèse qu’une expression plus élevée de miR-6891-5p associée à tous MUC22 les variantes protectrices peuvent en quelque sorte réduire la reproduction virale dans les cellules et contribuer à des symptômes moins graves lors de l’infection par le SRAS-CoV-2.
Connaissances accumulées
Les deux autres résultats importants de l’étude sont liés aux variantes génétiques que l’on trouve le plus souvent chez les Africains et les Sud-Américains. L’un est l’allèle *01:02 du gène HLA-DOB. L’analyse informatique a suggéré que HLA-DOB peut influencer la localisation cellulaire et le trafic de la protéine, conduisant éventuellement à une présentation inadéquate de l’antigène – le processus par lequel les macrophages et d’autres types de cellules capturent l’antigène, permettant sa reconnaissance par les cellules T cytotoxiques déclenchant ainsi une réponse à un corps étranger. Les chercheurs ont conclu que le mouvement des protéines de l’intérieur de la cellule vers sa surface pouvait être modifié, aggravant ainsi l’infection. La fréquence de ce gène était trois fois plus élevée dans les cas graves que dans les cas bénins de COVID-19.
C’est la deuxième fois que ça HLA-DOB variante a été détectée dans notre recherche. Nous l’avons trouvé dans notre étude sur les couples mariés, où il était associé à des cas de COVID-19 par rapport à des sujets non infectés. Cette fois, nous l’avons trouvé dans les cas graves. Nous n’avons pu le localiser qu’en raison de la composition mélangée de nos échantillons, avec des composants ancestraux africains et sud-américains. La plupart des recherches dans ce domaine se font en Europe, et il est peu probable qu’elles y trouvent. »
Erick Castelli, chercheur, faculté de médecine de l’université d’État de São Paulo
Castelli faisait référence à une étude publiée en 2021, par un groupe qui le comprenait, Zatz et Vidigal, et qui a fait les premiers pas pour comprendre pourquoi certaines personnes sont naturellement résistantes à l’infection par le SRAS-CoV-2 alors que d’autres ne le sont pas. Les chercheurs ont analysé le matériel génétique de 86 couples dits discordants, dans le sens où seul l’épouse ou le mari était infecté bien que tous deux aient été exposés au virus.
Les résultats suggèrent que certaines variantes génétiques trouvées plus fréquemment chez les sujets résilients étaient associées à une activation plus efficace des cellules de défense appelées tueurs naturels (NK). Lorsque les NK sont correctement activés, ils sont capables de reconnaître et de détruire les cellules infectées, empêchant ainsi la maladie de se développer dans l’organisme (en savoir plus sur: agencia.fapesp.br/35839).
Selon Vidigal, qui a joué un rôle important dans la collecte d’échantillons, la cohorte elle-même est significative. « Nous avons analysé les extrêmes, à la fois en termes de cas – légers, graves et mortels – et d’âge, en nous concentrant sur les super-âgés. Nous continuons à suivre ces patients et nous développons de nouveaux projets avec des centenaires », a-t-il déclaré.
Le troisième résultat important concernait HLA-A, l’un des gènes responsables de la création d’une « fenêtre » à la surface de la cellule pour montrer aux cellules de défense quelles protéines se trouvent à l’intérieur de la cellule. Une variante de ce gène est apparue deux fois plus souvent chez les patients atteints de COVID-19 sévère.
Post-COVID
Dans l’autre étude, les scientifiques ont analysé un cas de jumeaux monozygotes (identiques), alors âgés de 32 ans, qui présentaient simultanément un COVID-19 sévère. Ils ont été hospitalisés et ont reçu une assistance en oxygène malgré leur âge et leur bonne santé antérieure. Par coïncidence, ils ont été admis directement aux soins intensifs et intubés le même jour. Cependant, l’un des frères a passé une semaine de plus à l’hôpital et seul ce jumeau avait un long COVID, continuant à souffrir de fatigue et d’autres symptômes même sept mois après avoir été infecté.
Après avoir analysé les profils des cellules immunitaires des jumeaux et les réponses spécifiques au virus, ainsi que le séquençage de leurs exomes, les chercheurs ont conclu que leurs différentes progressions cliniques renforçaient le rôle de la réponse immunitaire et de la génétique dans la présentation et l’évolution de la maladie.
Dans un article sur l’étude publié dans Frontières en médecineils notent que la progression clinique des frères était différente malgré le fait qu’ils partageaient les mêmes mutations génétiques potentiellement associées à un risque accru de développer un COVID-19 sévère, et que le syndrome post-COVID observé chez l’un d’eux indiquait une association entre le séjour à l’hôpital et l’apparition de symptômes de longue durée de la COVID.
« Des cas impliquant sept paires de jumeaux identiques adultes décédés de la maladie à quelques jours d’intervalle avaient déjà été signalés au Brésil, attirant l’attention sur la composante génétique de la maladie. Lorsque nous avons entendu parler de ces frères jumeaux qui avaient un COVID-19 sévère en même temps temps et n’ont découvert le fait qu’à l’hôpital, nous avons voulu enquêter. Le fait qu’ils aient été infectés simultanément et aient développé la forme grave de la maladie a renforcé l’hypothèse du facteur génétique », a déclaré Vidigal, premier auteur de l’article. Cette étude a également été soutenue par la FAPESP.
Les paramètres systémiques altérés associés à la fatigue post-COVID comprenaient la ferritine (une protéine produite par le foie et impliquée dans le métabolisme du fer de l’organisme) et la créatine-kinase (une enzyme présente dans le cœur, le cerveau et les muscles squelettiques).
« Dans des études comme celles-ci, le travail d’équipe est extrêmement important, car ils impliquent la génomique, l’immunologie et l’évaluation clinique, entre autres disciplines », a déclaré Zatz. « Lorsque vous voulez répondre à des questions complexes, vous devez savoir concevoir l’expérience et identifier les patients qui peuvent le mieux vous aider à trouver des réponses, et ce n’est pas facile. »
La difficulté est telle qu’en octobre dernier une équipe internationale de chercheurs a publié dans La nature un appel aux personnes génétiquement résistantes au SRAS-CoV-2.
