Auteurs correspondants : Elena Zaslavsky, PhD, professeure agrégée de neurologie, Icahn School of Medicine at Mount Sinai ; Steven H. Kleinstein, PhD, professeur Anthony Brady de pathologie à la faculté de médecine de Yale et codirecteur du programme de biologie computationnelle et de bioinformatique de l’université de Yale.
En bout de ligne : Deux études complémentaires rapportent de nouvelles approches d’intelligence artificielle pour l’identification des « empreintes digitales » moléculaires pour des infections spécifiques. Les méthodes, utilisées ici pour dériver une empreinte digitale pour COVID-19, peuvent faire progresser le développement de diagnostics rapides pour de nombreuses maladies infectieuses.
Résultats: Le premier manuscrit fournit, pour la première fois, un cadre pour la quantification systématique de la robustesse et de la réactivité croisée d’un groupe potentiel de biomarqueurs sanguins qui agissent comme une signature pour le diagnostic des maladies infectieuses. La robustesse est la capacité d’une signature à détecter un état pathologique (par exemple, COVID-19) de manière cohérente dans plusieurs groupes indépendants. La réactivité croisée est la mesure indésirable dans laquelle une signature détecte de manière incorrecte une infection ou une condition involontaire (par exemple, une signature COVID-19 détecte à tort une infection grippale). Le cadre a été développé grâce à la conservation et à l’intégration d’une collecte massive de données publiques et à l’application d’une méthode de notation de signature standardisée. En appliquant le cadre aux signatures publiées et synthétiques, les chercheurs démontrent un compromis inhérent entre la robustesse et la réactivité croisée.
Le deuxième manuscrit aborde les limites des approches précédentes de découverte de signatures en modélisant le compromis robustesse/réactivité croisée avec une optimisation multi-objectifs. Les chercheurs appliquent cette nouvelle méthode pour identifier une signature sanguine hautement spécifique pour l’infection par le SRAS-CoV-2, qu’ils ont validée dans plusieurs cohortes indépendantes. Les signatures interprétables sont plus susceptibles d’être robustes car elles capturent un processus biologique reproductible, tel que la réponse antivirale ou la signalisation des cytokines. Conformément à cette idée, ils montrent que la signature COVID-19 peut être interprétée comme une combinaison de signaux provenant de deux types de cellules immunitaires, les plasmablastes (une cellule productrice d’anticorps à prolifération rapide) et les cellules T mémoire (cellules T spécifiques de l’antigène qui restent longtemps après qu’une infection a été éliminée). Dans l’analyse des données d’expression génique sur une seule cellule, ils ont découvert que les plasmablastes interviennent dans la détection du COVID-19 et le contrôle des lymphocytes T mémoire contre la réactivité croisée des signatures avec d’autres infections virales.
Pourquoi la recherche est intéressante : Les tests standard pour le diagnostic des infections impliquent une variété de technologies telles que les cultures microbiennes et les tests PCR. Ces tests standard partagent un principe de conception commun, qui consiste à quantifier directement le matériel pathogène dans les échantillons de patients. En conséquence, les tests standard peuvent avoir une détection médiocre, en particulier tôt après l’infection, avant que l’agent pathogène ne se réplique à des niveaux détectables. Par exemple, en raison d’un matériel génétique viral insuffisant, les tests basés sur la PCR pour le SRAS-CoV-2 peuvent manquer plus de 60 % des cas au cours des premiers jours de l’infection. Pour surmonter ces limitations, de nouveaux outils de diagnostic des infections sont nécessaires de toute urgence.
Qui: L’étude a été menée par des chercheurs de la Icahn School of Medicine de Mount Sinai et de la Yale School of Medicine, et est publiée le 21 décembre dans Cell Systems.
Quoi: Lors de l’infection, le système immunitaire d’un individu réagit rapidement. Cette réponse comprend la transcription de nombreux gènes codant pour des protéines qui aident à combattre l’agent pathogène. Le groupe de gènes activé sert d’« empreinte digitale » pour l’infection particulière et est appelé signature de réponse de l’hôte. Les signatures de réponse de l’hôte à l’infection sont devenues un domaine de recherche intense en raison de leur potentiel à la fois d’améliorer la compréhension de la pathogenèse et de fournir un nouveau paradigme pour le diagnostic.
Comment: La performance et l’applicabilité clinique globale des signatures de réponse de l’hôte dépendent de deux propriétés principales, robustesse et réactivité croisée. La robustesse est la capacité d’une signature à détecter un état pathologique (par exemple, COVID-19) de manière cohérente dans plusieurs cohortes indépendantes. La réactivité croisée est la mesure indésirable dans laquelle une signature détecte de manière incorrecte une infection ou une condition involontaire (par exemple, une signature COVID-19 détecte à tort une infection grippale). Atteindre le plein potentiel des signatures de réponse de l’hôte nécessite à la fois des gains de robustesse et une réduction de la réactivité croisée.
Conclusions de l’étude : Les deux manuscrits présentent des avancées fondamentales dans le domaine. La première étude rassemble des données publiques massives et établit un cadre pour l’évaluation systématique des signatures des candidats. La deuxième étude s’appuie sur ce cadre et développe une approche d’optimisation multi-objectifs pour identifier une signature COVID-19 hautement robuste et non réactive.
Titres papier :
- Analyse comparative des signatures transcriptionnelles de réponse de l’hôte pour le diagnostic d’infection
- L’optimisation multi-objectifs identifie une signature de réponse spécifique et interprétable de l’hôte COVID-19
Dit le Dr Elena Zaslavsky de Mount Sinai de la recherche: « Comme nous le montrons pour COVID-19, l’intégration des méthodes décrites dans les deux études aide à fournir l’équilibre nécessaire pour avoir la sensibilité d’une signature diagnostique pour détecter l’infection tout en limitant la réactivité croisée avec d’autres infections et conditions. Ces nouvelles méthodes peuvent aider répondre au besoin d’un diagnostic plus rapide des infections afin qu’un traitement approprié puisse être initié plus tôt. »
Le Dr Steven Kleinstein de la recherche de Yale a déclaré: « Notre approche exploite les données publiques obtenues dans plus de 17 000 profils transcriptionnels pour permettre des tests in silico approfondis des signatures pour la détection et la réactivité croisée. Nous démontrons que de nombreuses signatures d’infection publiées précédemment montrent un degré élevé indésirable de faussement positif en raison d’autres infections ainsi que de certaines conditions non infectieuses, telles que le vieillissement.
Le Dr Daniel Chawla de Yale, de la recherche, a déclaré : « Le cadre présenté dans ces publications est disponible en ligne, permettant aux membres de la communauté de recherche de comparer les performances de leurs propres signatures dans notre recueil de conditions immunologiques. Avec ces outils, nous espérons permettre la découverte de signatures de maladies hautement spécifiques.
Ce travail a été soutenu par la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) par le biais du programme Epigenetic Characterization and Observation (ECHO) (contrat nr. XYZ) et la Defense Health Agency par le biais du Naval Medical Research Center.
