Des chercheurs de l'Université Fudan de Shanghai, en Chine, ont développé trois techniques différentes qui remplacent avec succès presque toutes les microglies défectueuses – chaque technique ayant son propre avantage dans l'application.
Les chercheurs ont publié leurs résultats le 11 août 2020 dans Rapports de cellule.
La microglie est un type spécialisé de cellule du système immunitaire qui se trouve dans tout le système nerveux central (SNC), y compris le cerveau, la rétine et la moelle épinière.
Leur tâche principale est de protéger les neurones du système nerveux central en engloutissant les agents pathogènes, les cellules cancéreuses, les substances étrangères et les débris cellulaires. Ils sont un peu comme un aspirateur que le système immunitaire utilise pour garder le système nerveux central propre.
Une microglie défectueuse est associée à de nombreuses maladies neurologiques telles que la maladie d'Alzheimer, la SLA et la maladie de Parkinson. La thérapie génique pour remplacer les gènes défectueux liés à la microglie par des gènes fonctionnant correctement offre un potentiel énorme pour atténuer ou peut-être même éliminer un jour ces maladies.
Cependant, jusqu'à présent, de tels efforts en laboratoire ou des tests sur des animaux ont largement échoué bien avant tout essai clinique sur l'homme.
Les tentatives de transplantation de microglie ou de moelle osseuse (car la moelle osseuse est le principal lieu de production dans l'organisme de nouvelles cellules souches capables de se différencier en microglie) ne finissent par remplacer que jusqu'à 5% de la microglie défectueuse.
D'autres stratégies qui ont été plus efficaces lorsqu'elles ont été testées sur des souris exigent que l'animal ait un système immunitaire affaibli et soit toujours au stade néonatal de la vie. Cela signifie qu'il est impossible pour une telle stratégie d'être utilisée dans une application clinique réelle pour l'homme.
Dans une étude précédente, la même équipe avait remarqué que lorsque des médicaments avaient été utilisés pour éliminer presque complètement toutes les microglies existantes, les rares qui restaient avaient une étonnante capacité à proliférer. Cela leur a suggéré que pour qu'une microglie, native ou transplantée, prolifère substantiellement, il fallait déclencher une «niche» microgliale complètement vide dans laquelle poussent de nouvelles microglies.
Les chercheurs ont donc reproduit cet effet en nourrissant des souris adultes normales pendant deux semaines avec un régime comprenant un médicament qui inhibe la production d'une molécule nécessaire à la survie des microglies. Ce n'est qu'après que toutes les microglies ont été éliminées que les chercheurs ont tenté une greffe de moelle osseuse. Cette fois, 93% des microglies ont été remplacées dans le cerveau, 99,5% dans la rétine et 93% dans la moelle épinière.
Ils appellent cette technique le remplacement de la microglie – car à peu près toutes les anciennes microglies sont remplacées par de nouvelles – par greffe de moelle osseuse, ou mrBMT.
Nous prononçons l'acronyme de la technique 'Mister BMT. C'est un joli nom, mais il est facile à dire et à retenir. «
Bo Peng, auteur et professeur correspondant à l'étude, Institut de recherche translationnelle sur le cerveau, Université de Fudan
Malgré l'impressionnante efficacité de remplacement du mrBMT, les cellules de moelle osseuse sont plutôt rares en pratique clinique. Les chercheurs ont donc essayé la même technique d'élimination des microglies existantes avant la greffe, mais maintenant avec des cellules sanguines périphériques (CBP) au lieu des cellules de la moelle osseuse.
(Le sang périphérique est le sang qui circule dans une grande partie du corps, distinct des cellules sanguines qui restent enfermées dans le foie, la rate et d'autres zones qui ont leur propre type de sang spécialisé). Un tel sang est abondant et facilement acquis.
Cette deuxième technique, appelée mrPB, (prononcé de manière similaire « Mister PB »), a remplacé 80 pour cent de la microglie.
Donc, entre les deux techniques, il y a un compromis: mrBMT offre un remplacement presque complet de la microglie, mais les sources de donneurs sont difficiles à trouver, tandis que mrPB propose des sources de donneurs faciles à trouver, mais le remplacement de la microglie est légèrement moins efficace.
Parfois, cependant, un patient peut avoir besoin uniquement de la microglie dans une partie spécifique du cerveau pour être remplacée sans affecter le reste du cerveau. Les chercheurs ont donc encore peaufiné leur concept. Utiliser d'abord mrBMT pour remplacer les cellules résidentes par des microglies chimiquement sensibles.
Après cela, le tamoxifène a été appliqué pour induire un fragment d'une toxine diphtérique pour tuer les cellules mrBMT remplacées. Pendant ce temps, ils ont directement injecté des microglies fonctionnant normalement, qui ne répondent pas au tamoxifène, dans une région cérébrale spécifique avec une seringue.
Alors que les microglies mrBMT et mrPB présentent encore de légères différences avec la microglie régulière, la troisième technique, mrMT, produit une microglie presque impossible à distinguer du type normal.
« Chacune des trois approches a ses propres mérites et limites », a déclaré Peng, « mais chacune est également plus appropriée pour différents scénarios d'application. L'espoir est que toutes les trois ouvrent une nouvelle ère pour le traitement des troubles du SNC associés à la microglie. «
La source:
Référence du journal:
Xu, Z., et al. (2020) Stratégies efficaces pour le remplacement de la microglie dans le système nerveux central. Rapports de cellule. doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108041.
