Des scientifiques découvrent des mutations génétiques rares qui non seulement influencent le moment de la ménopause mais augmentent également le risque de cancer, offrant ainsi des informations révolutionnaires sur les facteurs génétiques qui façonnent la santé reproductive et la longévité des femmes.
Étude : Liens génétiques entre le vieillissement ovarien, le risque de cancer et les taux de mutation de novo. Crédit photo : ClareM / Shutterstock
Une étude récente publiée dans la revue Nature a révélé de nouvelles perspectives sur les liens génétiques entre de novo taux de mutation (DNM), vieillissement ovarien et risque de cancer.
La longévité reproductive des femmes varie considérablement et affecte profondément la santé et la fertilité plus tard dans la vie. Les femmes ont une réserve ovarienne non renouvelable constituée pendant le développement fœtal, qui s'épuise continuellement tout au long de la vie reproductive, conduisant à la ménopause. Le moment de la ménopause varie en fonction des différences dans la taille initiale du pool d'ovocytes et du taux de perte de follicules.
La fertilité naturelle est étroitement liée au moment de la ménopause, diminuant dès dix ans avant la ménopause. Des études d'association pangénomique (GWAS) ont identifié environ 300 loci génomiques associés au moment de la ménopause. Ces variantes expliquent jusqu'à 38 % de l'héritabilité du polymorphisme nucléotidique unique et 12 % de la variance de l'âge à la ménopause naturelle (ANM).
Les études génétiques sur l'ANM se sont principalement concentrées sur la variation génétique commune, avec peu d'attention portée aux variantes rares codant pour les protéines. Des analyses antérieures de séquençage de l'exome entier (WES) ont identifié des associations génétiques avec l'ANM pour la désagrégatase mitochondriale de la famille ClpB (CLPB), point de contrôle kinase 2 (CHEK2), Réparation de l'ADN associée au BRCA2 (BRCA2), ADN topoisomérase III alpha (TOP3A), ADN hélicase B (AIDE), et la réparation des liaisons croisées de l'ADN 1A (DCLRE1A).
L'étude et les résultats
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs étudient le rôle des variants rares et dommageables dans le vieillissement ovarien. Ils ont utilisé les données WES de 106 974 participantes ménopausées de la Biobank du Royaume-Uni et ont effectué des tests d'association de charge génétique individuelle. Les variants rares de l'exome ont été classés en trois catégories : 1) les variants faux-sens, 2) les variants tronquant les protéines à haute confiance (HC-PTV) et 3) les variants dommageables (combinaison de HC-PTV et de variants faux-sens).
L'équipe a identifié des variantes rares dans neuf gènes associés à l'ANM, dont trois (BRCA2, AIDEet CHEK2) ont été signalés dans des analyses WES antérieures de la UK Biobank. Ils ont corroboré les associations de CHEK2 et AIDE avec 1,57 et 1,84 ans plus tard, respectivement, l'ANM et l'association précédemment limite du facteur de recombinaison homologue avec le repli OB (HROB) avec 2,89 ans plus tôt ANM. Il est intéressant de noter que les porteurs de BRCA2 HC-PTV on a découvert qu'ils avaient une ANM 1,18 an plus tôt.
De plus, de nouvelles variantes rares ont été identifiées dans la désoxynucléoside triphosphate triphosphohydrolase 1 contenant le domaine SAM et HD (SAMHD1), partenaire et localisateur de BRCA2 (PALB2), domaine de phospholipase de type patatine contenant 8 (PNPLA8), protéine à doigt de zinc 518A (ZNF518A), et l'activateur ETAA1 de la kinase ATR (ETAA1). Les tailles d'effet variaient entre 5,61 ans plus tôt ANM pour ZNF518A Les transporteurs HC-PTV et 1,35 ans plus tard ANM pour SAMHD1 porteurs de variantes nuisibles.
Ensuite, l'équipe a intégré ces résultats à l'échelle de l'exome avec la plus grande variante commune GWAS de l'ANM. Cinq des neuf gènes ANM (CHEK2, HELB, ETAA1, ZNF518A, et BRCA2) ont été cartographiés à moins de 500 kb d'un signal GWAS commun. Trois signaux GWAS communs non codants étaient à proximité ZNF518A. De plus, les chercheurs ont montré que les variantes communes associées à l'ANM étaient enrichies en ZNF518A sites de liaison.
Le GWAS le plus important pour l'âge à la ménarche a révélé une variante commune à ZNF518A pour une puberté plus tardive chez les femmes. Pour appuyer cette découverte, les chercheurs ont observé que ZNF518A Les PTV étaient également associés à un âge plus tardif à la ménarche. De plus, les variantes courantes liées à la puberté chez les femmes étaient enrichies en cibles transcriptionnelles de ZNF518A.
Ensuite, les chercheurs ont étudié les effets des gènes associés à l’ANM sur les résultats du cancer. Leur analyse a reproduit de manière cohérente les associations signalées entre les PTV dans PALB2, BRCA2et CHEK2 et les résultats du cancer. De plus, une nouvelle association a été observée pour les HC-PTV et SAMHD1 variantes préjudiciables à tous les cancers chez les deux sexes. Notamment, SAMHD1 les allèles augmentant le risque de cancer ont été associés à une ANM ultérieure.
Enfin, l’équipe a testé si la susceptibilité génétique au vieillissement ovarien précoce augmentait le taux de DNM dans la progéniture. À cet effet, ils ont analysé les trios parents-progéniture du projet 100 000 génomes et calculé un score polygénique pour l’ANM chez les parents. Ils ont noté que la susceptibilité génétique maternelle à l’ANM précoce était liée à un taux plus élevé de DNM d’origine maternelle dans la progéniture. Cependant, cette association n’a pas été reproduite dans une cohorte indépendante, soulignant la nécessité de recherches plus approfondies.
Conclusions
Au total, l'étude a identifié neuf gènes ANM, augmentant le nombre de gènes impliqués dans le vieillissement ovarien en identifiant des variantes rares codant des protéines. Les tailles d'effet variaient de 5,61 ans plus tôt à 1,35 an plus tard ANM par rapport à la taille d'effet maximale de 1,06 an signalée pour les variantes courantes. Variantes délétères dans SAMHD1, CHEK2et AIDE étaient associés à une augmentation de l'ANM. Sept gènes ANM sont connus pour être impliqués dans la réparation des dommages à l'ADN.
Enrichissement des signaux GWAS à ZNF518A sites de liaison suggère que ZNF518A régule les gènes liés à la longévité reproductive en réprimant les éléments régulateurs distaux des sites d'initiation de la transcription. Les femelles porteuses de PTV rares ZNF518A ont une durée de vie reproductive plus courte en raison d’une puberté retardée et d’une ménopause plus précoce.
Variantes dommageables dans SAMHD1 Les femmes atteintes de cancer du sein étaient associées à un risque accru de cancer de tous types chez les hommes et les femmes, de cancers hormono-sensibles chez les femmes et de cancer de la prostate chez les hommes. Bien que l'équipe ait noté que la susceptibilité génétique maternelle à une ANM précoce était associée à un taux plus élevé de DNM chez la progéniture, elle prévient que cette association n'a pas été reproduite dans une cohorte indépendante. De futures études à grande échelle seront nécessaires pour explorer davantage cette relation et confirmer les résultats.
