Selon une étude publiée dans Rapports de cellule.
Ils ont également montré que les tumeurs pancréatiques humaines et de souris avec G alpha 13 réduit présentaient une signalisation mTOR accrue, et que le ciblage de la voie de signalisation mTOR réduisait la croissance tumorale chez les souris.
Nous pensons que les patients atteints d’un cancer du pancréas dont les tumeurs ont une expression réduite de G alpha 13 pourraient bénéficier de thérapies ciblant la voie de signalisation mTOR. »
Mario A. Shields, ’12 PhD, professeur assistant de recherche en médecine dans la division d’hématologie et d’oncologie et auteur principal de l’étude
La protéine G alpha 13 régule la signalisation cellulaire des récepteurs couplés aux protéines G, une grande classe de protéines membranaires qui interviennent dans de nombreuses fonctions physiologiques et peuvent être dérégulées dans les maladies.
Travaux antérieurs utilisant in vitro Des modèles ont montré que l’inhibition de la protéine G alpha 13 dans les cellules cancéreuses épithéliales diminuait leur capacité à se développer et à envahir, tandis que d’autres travaux sur les lymphomes ont montré que G alpha 13 fonctionnait comme un suppresseur de tumeur. Cependant, l’impact spécifique du ciblage de G alpha 13 dans des modèles murins de cancer épithélial n’avait pas été étudié auparavant.
Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont utilisé génétiquement un modèle murin de cancer du pancréas contenant Kras et Tp53 mutations génétiques, qui contribuent toutes deux au cancer du pancréas chez l’homme. Ils ont découvert que l’élimination de G alpha 13 favorisait la croissance tumorale et réduisait la survie des souris.
Ensuite, l’équipe a découvert que les tumeurs humaines avec une expression réduite de G alpha 13 présentaient une augmentation de la signalisation mTOR et de l’expression de la protéine E-cadhérine. Pour corroborer leurs découvertes, ils ont démontré que, comme les tumeurs humaines, les tumeurs de souris avec une expression réduite de G alpha 13 présentaient une signalisation mTOR accrue et une expression accrue de la E-cadhérine.
Hidayatullah G. Munshi, MD, professeur de médecine Robert et Lora Lurie, était l’auteur principal de l’étude.
L’équipe a ensuite administré le médicament rapamycine – un inhibiteur de mTOR – à des souris atteintes de tumeurs pancréatiques établies, constatant que la rapamycine augmentait la mort des cellules tumorales et diminuait la croissance des tumeurs avec une expression réduite de G alpha 13.
Les résultats établissent un rôle suppresseur de tumeur précédemment non reconnu de Galpha13 dans le cancer du pancréas et suggèrent que le ciblage de la voie de signalisation mTOR dans les tumeurs pancréatiques humaines avec une expression réduite peut être efficace.
« Nous pensions que G alpha 13 serait pro-tumorigène en raison de recherches antérieures, mais la plupart de ces études impliquaient d’examiner in vitro modèles ou dans des lignées cellulaires injectées dans des modèles murins. Personne n’avait de souris génétiquement modifiées avec une perte de G alpha 13 dans les tumeurs épithéliales. Nos découvertes dans le cancer du pancréas concordent avec les modèles murins de lymphome où G alpha 13 a également une fonction de suppression tumorale », a déclaré Shields.
Alors que la plupart des patients atteints d’un cancer du pancréas ont historiquement mal répondu aux thérapies ciblées, y compris la rapamycine, les résultats actuels pourraient aider à mieux identifier les patients atteints d’un cancer du pancréas qui pourraient bénéficier de thérapies ciblant la voie de signalisation mTOR.
« Les thérapies ciblées sont de plus en plus développées pour les traitements contre le cancer, mais la plupart des thérapies ciblées ont échoué en ce qui concerne le cancer du pancréas. Expression de G alpha 13 », a déclaré Hidayatullah G. Munshi, MD, professeur de médecine Robert et Lora Lurie et auteur principal de l’étude.
Selon Shields, l’équipe souhaite également étudier comment l’expression de G alpha 13 affecte le microenvironnement immunitaire dans les tumeurs pancréatiques et déterminer si le ciblage des cellules dans le microenvironnement immunitaire tumoral peut inverser la progression tumorale et prolonger la survie des patients.
