Une récente Rapports scientifiques L’étude a identifié une nouvelle cible thérapeutique basée sur un transporteur d’acides aminés pour l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC).
Étude: Le transporteur d’acides aminés SLC38A5 est un promoteur de tumeur et une nouvelle cible thérapeutique pour le cancer du pancréas. Crédit d’image : mi_viri/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Les cellules PDAC ont une capacité de prolifération élevée et ont une demande importante en nutriments, c’est-à-dire en acides aminés, en sucres et en lipides. Les acides aminés sont particulièrement associés à la croissance du cancer.
Les besoins nutritionnels des cellules PDAC sont généralement satisfaits grâce à une régulation positive des transporteurs sélectifs d’acides aminés.
Bien que les acides aminés essentiels ne soient pas synthétisés de novo et doivent être obtenus à partir de sources externes, les acides aminés non essentiels peuvent être générés de manière endogène par l’intermédiaire de précurseurs.
Puisque la demande croissante en acides aminés non essentiels n’est pas satisfaite, les cellules cancéreuses dépendent de sources extracellulaires. Cette observation met en évidence l’importance des transporteurs d’acides aminés pour les cellules cancéreuses.
Le rôle de SLC38A5, un transporteur d’acides aminés
La présente étude visait à étudier SLC38A5 (SN2/SNAT5), un transporteur d’acides aminés neutres couplé au sodium, pour sa connexion au PDAC. SLC38A5 transporte la glutamine, l’asparagine, la méthionine, la glycine et la sérine.
Fonctionnellement, ce transporteur d’acides aminés transfère le substrat d’acides aminés et Na+ dans un sens par couplage au transfert de H+ dans la direction opposée.
Un nombre limité d’études se sont concentrées sur l’association entre SLC38A5 et la manifestation du cancer. La présente étude visait à combler les lacunes de la recherche et à évaluer le rôle du SLC38A5 dans la prolifération et la croissance du PDAC.
Les cellules cancéreuses génèrent une quantité importante d’acide lactique, ce qui augmente ensuite H+ niveaux à l’intérieur des cellules. SLC38A5 peut se concentrer sur les substrats d’acides aminés de manière intracellulaire et éliminer simultanément H+ provenant de cellules cancéreuses. L’acidification intracellulaire est ainsi évitée.
Par ailleurs, on observe également une induction de micropinocytose, qui résulte d’une augmentation du pH au voisinage de la membrane plasmique des cellules du côté cytoplasmique.
Il convient de noter que la macropinocytose est un mécanisme clé d’élimination des nutriments pour la PDAC, qui transfère la glutamine pour la glutaminolyse. Généralement, toutes les cellules cancéreuses sont dépendantes de la glutamine.
Résultats de l’étude
L’étude actuelle a démontré le rôle essentiel de SLC38A5 dans la croissance et la prolifération des PDAC. Les observations expérimentales ont révélé que SLC38A5 joue un rôle important dans l’induction d’une sous-population de cellules α qui déclenche le développement de tumeurs neuroendocrines pancréatiques (PNET).
Conformément à l’observation de cette étude, une étude antérieure a indiqué le rôle de SLC38A5 dans l’induction de la macropinocytose dans le cancer du sein triple négatif (TNBC). Compte tenu des observations des études actuelles et passées, SLC38A5 a été identifié comme un promoteur potentiel de tumeur.
La croissance de PDAC est atténuée par le knock-out de SLC38A5 (KO). De plus, les données métabolomiques ont révélé une réduction significative de nombreux acides aminés, à savoir SLC38A5 KO et ceux non transportables.
Bien que de nombreux substrats SLC38A5 aient été régulés négativement, la glycine et la glutamine sont restées régulées positivement dans le PDAC. Cette étude a également démontré que SLC38A5 reconnaît la cystéine, l’alanine, l’isoleucine, la valine, la thréonine, la proline et la phénylalanine comme substrats supplémentaires. Cela a entraîné une réduction des niveaux d’acides aminés dans les tumeurs KO.
SLC38A5 KO a également entraîné une inhibition de mTORC1. Des études récentes ont montré qu’outre l’arginine, la leucine et la méthionine, mTORC1 est également activé par l’asparagine, l’histidine, la glutamine, la sérine, la thréonine, l’alanine et la valine.
Étant donné que bon nombre de ces acides aminés sont des substrats de SLC38A5, il est clair pourquoi la voie mTORC1 a été supprimée dans les échantillons de tumeurs KO. KO de SLC38A5 a réduit l’expression d’autres transporteurs d’acides aminés (AAT). Il convient également de noter que SLC43A2/LAT4 était régulé positivement dans les tumeurs KO.
SLC38A5 KO régule considérablement à la baisse les gènes et les protéines associés à OXPHOS. Cela entraîne de graves crises métaboliques, notamment la respiration mitochondriale et l’inhibition de la glycolyse.
Conformément aux résultats de cette étude, une étude antérieure a montré que la suppression de SLC38A2 provoque une crise métabolique compartimentée importante dans les cellules PDAC.
Conclusions
La présente étude a révélé que SLC38A5 est considérablement régulé positivement dans la PDAC. Cette surexpression de SLC38A5 au niveau de l’ARNm entraîne une faible survie chez les patients PDAC. Une expérience d’inactivation médiée par CRISPR/Cas9 a révélé le rôle promoteur de tumeur de SLC38A5.
Des études génomiques et métabolomiques ont indiqué que la suppression de SLC38A5 entraîne une diminution de nombreux substrats d’acides aminés de SLC38A5 et l’inactivation d’un processus mitochondrial fondamental, à savoir OXPHOS.
De plus, la suppression de SLC38A5 provoque également une inhibition de la voie de signalisation mTORC1, ainsi que la glycolyse et la respiration mitochondriale.
Compte tenu des résultats expérimentaux de cette étude, SLC38A5 a été identifié comme un promoteur clé du PDAC. Par conséquent, cela pourrait être utilisé comme cible thérapeutique potentielle pour développer de nouveaux traitements contre la PDAC.
