Un groupe de recherche international dirigé par le professeur Toru Takumi (Senior Visiting Scientist, RIKEN Center for Biosystems Dynamics Research) et la chercheuse Chia-wen Lin de la Graduate School of Medicine de l’Université de Kobe a montré que l’autisme idiopathique est causé par des anomalies épigénétiques dans les cellules hématopoïétiques au cours du développement fœtal , ce qui entraîne une dérégulation immunitaire dans le cerveau et l’intestin. Les résultats de l’étude ont révélé que dans l’autisme, il existe des anomalies immunitaires qui peuvent être observées dans le cerveau et l’intestin.
On espère qu’une classification plus poussée de la physiopathologie de l’autisme conduira à la création de nouvelles stratégies de traitement de l’autisme et d’autres troubles neurodéveloppementaux.
Les résultats de cette recherche seront publiés dans Psychiatrie moléculaire le lundi 2 mai 2022 (1 h 00 BST).
Sommaire
Points principaux
- Chez les souris BTBR, un modèle animal de l’autisme, nous avons identifié HDAC1 comme l’étiologie des anomalies immunitaires grâce à une analyse unicellulaire de l’ARN-seq des cellules sanguines AGM.
- L’analyse ARN-seq unicellulaire des cellules hématopoïétiques du sac vitellin a également identifié HDAC1 comme l’étiologie de la microglie anomalies du développement.
- La régulation de l’activité HDAC au stade fœtal a amélioré l’inflammation dans le cerveau et la dérégulation immunitaire chez les souris BTBR.
- Nous avons constaté que des modifications de l’environnement intestinal, en particulier du système immunitaire, entraînent des anomalies du microbiote intestinal des souris BTBR.
Fond de recherche
L’autisme (trouble du spectre autistique) est un trouble neurologique du développement qui reste largement inexploré malgré l’augmentation rapide du nombre de patients. Les anomalies immunitaires, désormais considérées comme la cause de nombreuses maladies, jouent également un rôle important dans le développement de l’autisme. L’inflammation cérébrale et les perturbations du système immunitaire périphérique sont fréquemment observées chez les patients autistes. De plus, les anomalies immunitaires s’accompagnent d’anomalies du microbiote intestinal, qui serait également impliqué dans la pathogenèse de la maladie via l’axe cerveau-intestin. Cependant, les mécanismes essentiels à l’origine de ces anomalies immunitaires restent encore à élucider.
Compte tenu des stades de développement critiques des insultes immunitaires et de l’implication importante du système immunitaire dans le développement de l’autisme, l’équipe de recherche a émis l’hypothèse qu’une étiologie commune sous-tend la dérégulation immunitaire généralisée et trouve son origine dans différents types de cellules progénitrices. L’analyse s’est concentrée sur les cellules hématopoïétiques à partir desquelles les cellules immunitaires sont dérivées, ainsi que sur le sac vitellin (YS) et l’aorte-gonade-mésonéphros (AGM), qui sont impliqués dans l’hématopoïèse au stade fœtal. Ces résultats recherchent un ancêtre commun de l’inflammation dans le cerveau et des anomalies du système immunitaire périphérique. Dans cette étude, des souris BTBR ont été utilisées comme modèle idiopathique pour l’autisme.
Résultats de recherche
Le séquençage de l’ARN unicellulaire (sc-RNA seq) des souris BTBR a retracé l’origine des anomalies immunitaires jusqu’aux stades embryonnaires du sac vitellin (YS) et de l’aorte-gonade-mésonéphros (AGM) et identifié où les macrophages (microglie) et périphérique les cellules immunitaires se différencient. L’hématopoïèse définitive dans l’analyse au niveau de la cellule unique YS et AGM a identifié avec succès des mécanismes pathologiques au niveau moléculaire dans les cellules progénitrices rares aux premiers stades de développement. À savoir, nous avons trouvé un mécanisme commun de régulation transcriptionnelle via HDAC1, une histone désacétylase, sous-jacent à ces pathologies.
Nous avons également montré que la manipulation des mécanismes épigénétiques au cours de stades de développement spécifiques peut restaurer des anomalies immunitaires dans le cerveau et les tissus périphériques. À savoir, nous avons identifié l’histone désacétylase HDAC1 comme un mécanisme commun. L’administration d’inhibiteurs de cette histone (butyrate de sodium ou romidepsine) au stade fœtal chez les souris BTBR a supprimé les cytokines inflammatoires élevées et l’activation microgliale.
Nous avons en outre démontré que l’immunité dérégulée peut déterminer la dysbiose intestinale de profils spécifiques chez des souris modèles autistes, ce qui fait des biomarqueurs potentiels de Treg et de la dysbiose intestinale un moyen de catégoriser le sous-type de TSA immunodérégulé.
D’après ce qui précède, il est clair que les anomalies du cerveau et des organes périphériques (comme les intestins) observées dans l’autisme sont causées par des anomalies épigénétiques dans la lignée des cellules souches hématopoïétiques, l’ancêtre des cellules immunitaires.
Points de vue
Nos découvertes fournissent non seulement la pièce manquante pour résoudre le puzzle de longue date de la dérégulation immunitaire systémique dans l’autisme, mais suggèrent également le rôle de la perturbation épigénétique en tant qu’étiologie commune parmi différents modèles d’autisme de facteurs de risque environnementaux. De plus, pour développer une médecine de précision pour les TSA à l’avenir, le sous-typage des TSA en fonction du mécanisme de la pathogenèse est une première étape clé pour résoudre l’hétérogénéité des TSA et ouvrir une nouvelle voie pour le traitement des TSA.
